Ponatinib med kemoterapi til unge voksne Ph positiv akut lymfatisk leukæmi (PONALFIL)

Inklusionskriterier:

• Alder 18-55 år.
• De novo Ph+ (BCR-ABL)ALL
• ECOG-score ≤2, medmindre det skyldes ALLE
• Fravær af signifikant leversygdom, som defineret af følgende kriterier: total serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det skyldes Gilberts syndrom, alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN eller ≤5 x ULN ved leukæmi involvering af leveren er til stede, og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN eller ≤5 x ULN, hvis der er leukæmi-involvering af leveren.
• Tilstrækkelig pancreasfunktion som defineret ved serumlipase og amylase ≤1,5 ​​× ULN.
• Ingen historie med dyslipidæmi, hypertension, trombotiske hændelser eller hjertesygdom.
• For kvinder i den fødedygtige alder skal en negativ graviditetstest dokumenteres før randomisering. Kvindelige og mandlige patienter, der er fertile, skal acceptere at bruge en effektiv form for prævention med deres seksuelle partnere fra randomisering til 4 måneder efter endt behandling.
• informeret samtykke underskrevet i henhold til national lovgivning
• Patienter i alderen mellem 56 og 60 år kan vælges, som kan inkluderes i undersøgelsen med tilladelse fra den koordinerende efterforsker med konsolideringsbehandlingen modificeret som følger:

Mercaptopurin (MP): 50 mg/m2, PO på dag 1 til 7, 28 til 35 og 56 til 63 MTX: 0,75 g/m2, IV (kontinuerlig infusion 24 timer) på dag 1, 28 og 56 ARA-C: 500 mg/m2/12 timer, IV, dag 14-15 og 42-43 TIT (MTX: 12 mg, ARA-C: 30 mg, hydrocortison: 20 mg), dag 1, 28 og 56 Ponatinib 30 mg/d PO, fra dag 1 til 7 dage før HSCT

Ekskluderingskriterier:

• Lymfoid blast krise af CML,
• WHO præstationsstatus ≤ 50 % (Karnofsky) eller ≥ 3 (ECOG).
• Aktiv HBV eller HCV hepatitis, eller ASAT/ALT ≥ 2,5 x ULN og bilirubin ≥ 1,5 x ULN.
• Anamnese med akut pancreatitis inden for 1 års undersøgelse eller anamnese med kronisk pancreatitis.
• Historie om alkoholmisbrug.
• Igangværende eller aktive infektioner.
• Ukontrolleret hypertriglyceridæmi (triglycerider >450 mg/dL).
• Klinisk signifikant, ukontrolleret eller aktiv kardiovaskulær sygdom, specifikt inklusive, men ikke begrænset til: Enhver historie med myokardieinfarkt, slagtilfælde eller revaskularisering, ustabil angina eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før indskrivning Kongestiv hjertesvigt inden for 6 måneder før indskrivning, eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) mindre end den nedre normalgrænse pr. lokale institutionelle standarder Anamnese med klinisk signifikant (som bestemt af den behandlende læge) atriearytmi Enhver anamnese med ventrikulær arytmi Enhver anamnese med venøs tromboemboli, herunder dyb venetrombose eller lungeemboli.
• Ukontrolleret hypertension (diastolisk blodtryk >90 mm Hg; systolisk >140 mm Hg). Patienter med hypertension bør være under behandling ved start af undersøgelsen for at opnå blodtrykskontrol.
• Tager medicin, der vides at være forbundet med torsades de pointes.
• Indtagelse af medicin eller naturlægemidler, der vides at være stærke hæmmere af CYP3A4 inden for mindst 14 dage før den første dosis af ponatinib.
• Kreatininniveauer > 2,5 mg/dl eller glomerulær filtrationshastighed (GFR) < 20 ml/min eller proteinuri >3,5 g/dag.
• Gastrointestinal (GI) funktionsnedsættelse eller en GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidler væsentligt.
• Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med nogen af ​​de medikamenter, der har potentiale til at forlænge QT-intervallet (angivet i bilag 4), hvis medicinen ikke enten kan seponeres eller skiftes til en anden medicin før start af studielægemidlet.
• Patienter, der har modtaget ethvert forsøgslægemiddel ≤ 4 uger.
• Patienter, der har gennemgået en større operation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.
• Patienter, der er gravide eller ammer, og voksne med reproduktionspotentiale, der ikke anvender en effektiv præventionsmetode (kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 48 timer. før administration af Ponatinib). Postmenopausale kvinder skal være amenoréiske i mindst 12 måneder for at blive betragtet som ikke-fertile. Mandlige og kvindelige patienter skal acceptere at anvende en effektiv barrieremetode til prævention gennem hele undersøgelsen og i op til 4 måneder efter seponering af undersøgelsesmedicin.
• Patienter med en anamnese med en anden primær malignitet, som i øjeblikket er klinisk signifikant eller i øjeblikket kræver aktiv intervention.
• Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen