Ponatinib met chemotherapie voor jonge volwassenen Ph-positieve acute lymfoblastische leukemie (PONALFIL)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd 18-55 jr.
• De novo Ph+ (BCR-ABL)ALL
• ECOG-score ≤2 tenzij door ALL
• Afwezigheid van significante leverziekte, zoals gedefinieerd door de volgende criteria: totaal serumbilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN), tenzij vanwege het syndroom van Gilbert, alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5 x ULN of ≤5 x ULN bij betrokkenheid van leukemie van de lever aanwezig is, en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤2,5 x ULN of ≤5 x ULN als er sprake is van leukemische betrokkenheid van de lever.
• Adequate pancreasfunctie zoals gedefinieerd door serumlipase en amylase ≤1,5 ​​× ULN.
• Geen voorgeschiedenis van dyslipidemie, hypertensie, trombotische voorvallen of hartaandoeningen.
• Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, moet voorafgaand aan randomisatie een negatieve zwangerschapstest worden gedocumenteerd. Vrouwelijke en mannelijke patiënten die vruchtbaar zijn, moeten ermee instemmen een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken met hun seksuele partners vanaf randomisatie tot 4 maanden na het einde van de behandeling.
• geïnformeerde toestemming ondertekend, volgens de nationale regelgeving
• Er kunnen patiënten tussen 56 en 60 jaar worden geselecteerd die in het onderzoek kunnen worden opgenomen met toestemming van de coördinerend onderzoeker, waarbij de consolidatiebehandeling als volgt wordt gewijzigd:

Mercaptopurine (MP): 50 mg/m2, PO op dag 1 tot 7, 28 tot 35 en 56 tot 63 MTX: 0,75 g/m2, IV (continue infusie 24 uur) op dag 1, 28 en 56 ARA-C: 500 mg / m2 / 12 uur, IV, dag 14-15 en 42-43 TIT (MTX: 12 mg, ARA-C: 30 mg, hydrocortison: 20 mg), dag 1, 28 en 56 Ponatinib 30 mg / d PO, van dag 1 tot 7 dagen vóór HSCT

Uitsluitingscriteria:

• Lymfoïde blastaire crisis van CML,
• WHO-prestatiestatus ≤ 50% (Karnofsky) of ≥ 3 (ECOG).
• Actieve HBV- of HCV-hepatitis, of ASAT/ALAT ≥ 2,5 x ULN en bilirubine ≥ 1,5 x ULN.
• Voorgeschiedenis van acute pancreatitis binnen 1 jaar na studie of voorgeschiedenis van chronische pancreatitis.
• Geschiedenis van alcoholmisbruik.
• Lopende of actieve infecties.
• Ongecontroleerde hypertriglyceridemie (triglyceriden >450 mg/dL).
• Klinisch significante, ongecontroleerde of actieve cardiovasculaire aandoeningen, in het bijzonder met inbegrip van, maar niet beperkt tot: een voorgeschiedenis van een myocardinfarct, beroerte of revascularisatie, instabiele angina pectoris of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving congestief hartfalen binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, of linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) lager dan de ondergrens van normaal volgens lokale institutionele standaarden.
• Ongecontroleerde hypertensie (diastolische bloeddruk >90 mm Hg; systolische >140 mm Hg). Patiënten met hypertensie moeten bij aanvang van het onderzoek onder behandeling zijn om de bloeddruk onder controle te krijgen.
• Medicijnen nemen waarvan bekend is dat ze verband houden met torsades de pointes.
• Het nemen van medicijnen of kruidensupplementen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4-remmers zijn binnen ten minste 14 dagen vóór de eerste dosis ponatinib.
• Creatininewaarden > 2,5 mg/dl of glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) < 20 ml/min of proteïnurie > 3,5 g/dag.
• Gastro-intestinale (GI) functiestoornis, of een GI-ziekte die de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen.
• Patiënten die momenteel worden behandeld met een van de medicijnen die het QT-interval kunnen verlengen (vermeld in bijlage 4) als de medicijnen niet kunnen worden stopgezet of kunnen worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen.
• Patiënten die een onderzoeksgeneesmiddel ≤ 4 weken hebben gekregen.
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie.
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven en volwassenen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken (vrouwen die zwanger kunnen worden moeten binnen 48 uur een negatieve serumzwangerschapstest hebben. voorafgaand aan toediening van Ponatinib). Postmenopauzale vrouwen moeten ten minste 12 maanden amenorroe zijn om als niet-vruchtbaar te worden beschouwd. Mannelijke en vrouwelijke patiënten moeten ermee instemmen een effectieve barrièremethode voor anticonceptie toe te passen tijdens het onderzoek en tot 4 maanden na stopzetting van de onderzoeksgeneesmiddelen.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit die momenteel klinisch significant is of momenteel actieve interventie vereist.
• Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven