Ponatinibe com quimioterapia para adultos jovens Ph positivo Leucemia linfoblástica aguda (PONALFIL)

Critério de inclusão:

• Idade 18-55 anos.
• De novo Ph+ (BCR-ABL)ALL
• Pontuação ECOG ≤2, a menos que devido a ALL
• Ausência de doença hepática significativa, definida pelos seguintes critérios: bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN), exceto devido à síndrome de Gilbert, alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN ou ≤5 x LSN se envolvimento leucêmico do fígado está presente e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × LSN ou ≤5 x LSN se houver envolvimento leucêmico do fígado.
• Função pancreática adequada conforme definida pela lipase sérica e amilase ≤1,5 ​​× LSN.
• Sem história de dislipidemia, hipertensão, eventos trombóticos ou doença cardíaca.
• Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez negativo deve ser documentado antes da randomização. Os pacientes férteis do sexo feminino e masculino devem concordar em usar uma forma eficaz de contracepção com seus parceiros sexuais desde a randomização até 4 meses após o final do tratamento.
• consentimento informado assinado, de acordo com a regulamentação nacional
• Podem ser selecionados pacientes com idade entre 56 e 60 anos que poderão ser incluídos no estudo com a autorização do Investigador Coordenador com o tratamento de consolidação modificado da seguinte forma:

Mercaptopurina (MP): 50 mg/m2, PO nos dias 1 a 7, 28 a 35 e 56 a 63 MTX: 0,75 g/m2, IV (infusão contínua 24 h) nos dias 1, 28 e 56 ARA-C: 500 mg / m2 / 12 h, IV, dias 14-15 e 42-43 TIT (MTX: 12 mg, ARA-C: 30 mg, hidrocortisona: 20 mg), dias 1, 28 e 56 Ponatinib 30 mg / d PO, do dia 1 ao 7 dias antes do TCTH

Critério de exclusão:

• Crise linfoblástica da LMC,
• Estado de desempenho da OMS ≤ 50% (Karnofsky) ou ≥ 3 (ECOG).
• Hepatite HBV ou HCV ativa, ou AST/ALT ≥ 2,5 x LSN e bilirrubina ≥ 1,5 x LSN.
• História de pancreatite aguda dentro de 1 ano de estudo ou história de pancreatite crônica.
• História de abuso de álcool.
• Infecções contínuas ou ativas.
• Hipertrigliceridemia não controlada (triglicerídeos >450 mg/dL).
• Doença cardiovascular ativa, não controlada ou clinicamente significativa, incluindo especificamente, mas não restrita a: Qualquer histórico de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou revascularização, Angina instável ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da inscrição Insuficiência cardíaca congestiva dentro de 6 meses antes da inscrição, ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) menor que o limite inferior do normal de acordo com os padrões institucionais locais Histórico de arritmia atrial clinicamente significativa (conforme determinado pelo médico assistente) Qualquer histórico de arritmia ventricular Qualquer histórico de tromboembolismo venoso, incluindo trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.
• Hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica > 90 mm Hg; sistólica > 140 mm Hg). Os pacientes com hipertensão devem estar sob tratamento no início do estudo para efetuar o controle da pressão arterial.
• Tomar medicamentos conhecidos por estarem associados a torsades de pointes.
• Tomar quaisquer medicamentos ou suplementos de ervas que sejam inibidores fortes do CYP3A4 pelo menos 14 dias antes da primeira dose de ponatinibe.
• Níveis de creatinina > 2,5mg/dl ou taxa de filtração glomerular (TFG) < 20 ml/min ou proteinúria >3,5 g/dia.
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou uma doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo.
• Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com qualquer um dos medicamentos com potencial para prolongar o intervalo QT (listados no Apêndice 4) se os medicamentos não puderem ser descontinuados ou trocados por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo.
• Pacientes que receberam qualquer medicamento experimental ≤ 4 semanas.
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia.
• Pacientes grávidas ou amamentando e adultos com potencial reprodutivo que não utilizam um método eficaz de controle de natalidade (mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 48 horas. antes da administração de Ponatinib). Mulheres pós-menopáusicas devem ser amenorreicas por pelo menos 12 meses para serem consideradas como não tendo potencial para engravidar. Pacientes do sexo masculino e feminino devem concordar em empregar um método de controle de natalidade de barreira eficaz durante todo o estudo e por até 4 meses após a descontinuação dos medicamentos do estudo.
• Pacientes com história de outra malignidade primária atualmente clinicamente significativa ou que atualmente requer intervenção ativa.
• Pacientes que não querem ou não conseguem cumprir o protocolo