Ponatinib con chemioterapia per giovani adulti con leucemia linfoblastica acuta Ph positiva (PONALFIL)

Criterio di inclusione:

• Età 18-55 anni.
• De novo Ph+ (BCR-ABL)ALL
• Punteggio ECOG ≤2 a meno che non sia dovuto a LLA
• Assenza di malattia epatica significativa, come definita dai seguenti criteri: bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert, alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × ULN o ≤5 x ULN se interessamento leucemico del fegato e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 × ULN o ≤5 x ULN se è presente coinvolgimento leucemico del fegato.
• Adeguata funzione pancreatica definita da lipasi sierica e amilasi ≤1,5 ​​× ULN.
• Nessuna storia di dislipidemia, ipertensione, eventi trombotici o malattie cardiache.
• Per le donne in età fertile, un test di gravidanza negativo deve essere documentato prima della randomizzazione. Le pazienti di sesso femminile e maschile che sono fertili devono accettare di utilizzare una forma efficace di contraccezione con i loro partner sessuali dalla randomizzazione fino a 4 mesi dopo la fine del trattamento.
• consenso informato firmato, secondo la normativa nazionale
• Possono essere selezionati pazienti di età compresa tra 56 e 60 anni che potrebbero essere inclusi nello studio con l'autorizzazione dello Sperimentatore coordinatore con il trattamento di consolidamento modificato come segue:

Mercaptopurina (MP): 50 mg/m2, PO nei giorni da 1 a 7, da 28 a 35 e da 56 a 63 MTX: 0,75 g/m2, EV (infusione continua 24 h) nei giorni 1, 28 e 56 ARA-C: 500 mg/m2/12 h, IV, giorni 14-15 e 42-43 TIT (MTX: 12 mg, ARA-C: 30 mg, idrocortisone: 20 mg), giorni 1, 28 e 56 Ponatinib 30 mg/d PO, dal giorno 1 al 7 giorno prima del trapianto

Criteri di esclusione:

• Crisi blastica linfoide della LMC,
• Performance status OMS ≤ 50% (Karnofsky) o ≥ 3 (ECOG).
• Epatite attiva da HBV o HCV o AST/ALT ≥ 2,5 x ULN e bilirubina ≥ 1,5 x ULN.
• Storia di pancreatite acuta entro 1 anno dallo studio o storia di pancreatite cronica.
• Storia di abuso di alcol.
• Infezioni in corso o attive.
• Ipertrigliceridemia incontrollata (trigliceridi >450 mg/dL).
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative, non controllate o attive, incluse in particolare, ma non limitate a: Qualsiasi storia di infarto miocardico, ictus o rivascolarizzazione, angina instabile o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima dell'arruolamento Insufficienza cardiaca congestizia entro 6 mesi prima dell'arruolamento, o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al limite inferiore della norma secondo gli standard istituzionali locali Storia di aritmia atriale clinicamente significativa (come stabilito dal medico curante) Qualsiasi storia di aritmia ventricolare Qualsiasi storia di tromboembolia venosa inclusa trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
• Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa diastolica >90 mm Hg; pressione sistolica >140 mm Hg). I pazienti con ipertensione devono essere in trattamento all'ingresso nello studio per effettuare il controllo della pressione arteriosa.
• Assunzione di farmaci noti per essere associati a torsioni di punta.
• Assunzione di farmaci o integratori a base di erbe noti per essere forti inibitori del CYP3A4 almeno 14 giorni prima della prima dose di ponatinib.
• Livelli di creatinina > 2,5 mg/dl o velocità di filtrazione glomerulare (GFR) < 20 ml/min o proteinuria > 3,5 g/die.
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio.
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con uno qualsiasi dei farmaci potenzialmente in grado di prolungare l'intervallo QT (elencati nell'Appendice 4) se i farmaci non possono essere interrotti o passati a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio.
• Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale ≤ 4 settimane.
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
• Pazienti in gravidanza o che allattano e adulti in età fertile che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite (le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 48 ore. prima della somministrazione di Ponatinib). Le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili. I pazienti di sesso maschile e femminile devono accettare di utilizzare un efficace metodo di barriera per il controllo delle nascite durante lo studio e fino a 4 mesi dopo l'interruzione dei farmaci in studio.
• Pazienti con una storia di un altro tumore maligno primario che è attualmente clinicamente significativo o che attualmente richiede un intervento attivo.
• Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo