Un estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la actividad de KD025 en sujetos con enfermedad crónica de injerto contra huésped

Criterios de inclusión:

• Sujetos adultos masculinos y femeninos de al menos 18 años de edad que hayan tenido un trasplante alogénico de médula ósea (BMT) o un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT).
• Recibir tratamiento con glucocorticoides y tratamiento con calcineurina o tratamiento con glucocorticoides solo para cGVHD al ingresar al estudio. Los sujetos que solo reciben tratamiento con calcineurina, sin tratamiento con glucocorticoides, no son elegibles. Los sujetos que también reciben otras terapias que se cree que no son inmunosupresoras (como la fotoféresis extracorpórea; ECP), se considerarán para participar en este estudio caso por caso.
• Tener manifestaciones activas persistentes de cGVHD, según lo definido por el Proyecto de desarrollo de consenso de NIH de 2014 sobre criterios para ensayos clínicos en cGVHD, después de al menos 2 meses de terapia con esteroides.
• No más de 3 líneas previas de tratamiento para cGVHD.
• Escala de rendimiento de Karnofsky > 40.

• Funciones adecuadas de los órganos y la médula ósea evaluadas durante los 14 días anteriores a la inscripción de la siguiente manera:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L (sin factores de crecimiento mieloide en la semana anterior al ingreso al estudio)
  • Recuento de plaquetas ≥ 50 × 109/L (sin transfusión o trombopoyetina o análogos de trombopoyetina dentro de las 2 semanas posteriores al ingreso al estudio)

• Valores de laboratorio de seguridad adecuados:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN)
  • ALT y AST ≤ 3 × LSN
  • Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 utilizando la fórmula variable MDRD-4
• Las mujeres en edad fértil tienen una prueba de embarazo negativa en la selección. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres sexualmente maduras sin histerectomía previa o que hayan tenido alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses. Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos o supresión ovárica.
• Las mujeres en edad fértil (es decir, mujeres que menstrúan) deben tener una prueba de embarazo en orina negativa (las pruebas de orina positivas deben confirmarse mediante una prueba de suero) documentada dentro del período de 24 horas anterior a la primera dosis del fármaco del estudio.

• Las mujeres sexualmente activas en edad fértil inscritas en el estudio deben aceptar usar dos formas de métodos anticonceptivos aceptados durante el curso del estudio y durante 3 meses después de su última dosis del fármaco del estudio. El control de la natalidad efectivo incluye:

  • DIU más un método de barrera;
  • Dosis estables de anticonceptivos hormonales durante al menos 3 meses (p. ej., oral, inyectable, implante, transdérmico) más un método de barrera;
  • 2 métodos de barrera. Los métodos de barrera efectivos son los condones masculinos o femeninos, los diafragmas y los espermicidas (cremas o geles que contienen una sustancia química para matar los espermatozoides); o
  • Una pareja vasectomizada
• Para pacientes masculinos que son sexualmente activos y que son parejas de mujeres premenopáusicas: acuerdo para usar dos formas de anticoncepción como en el criterio 10 anterior durante el período de tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Capaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento específico del estudio.

Criterio de exclusión:

• Sujeto femenino que está embarazada o amamantando.
• Recibir un tratamiento de EICH en investigación dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio.
• Tiene EICH aguda.
• Tomar cualquier medicamento que se sepa que es un inhibidor moderado o fuerte de la isoenzima CYP3A4 o cualquier medicamento que sea un inductor moderado o fuerte de CYP3A4.
• Antecedentes u otra evidencia de enfermedad grave o cualquier otra afección que haría que el sujeto, en opinión del investigador, no fuera apto para el estudio (como enfermedad psiquiátrica mal controlada o enfermedad de las arterias coronarias).
• Uso regular y excesivo de alcohol dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio definido como consumo de alcohol > 14 tragos por semana en un hombre o > 7 tragos por semana en una mujer. Aproximadamente 10 g de alcohol equivalen a una unidad de "bebida". Una unidad equivale a 1 onza de licor destilado, una cerveza de 12 onzas o una copa de vino de 4 onzas.
• Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o del virus de la hepatitis C (VHC) activo o del virus de la hepatitis B (VHB).
• Diagnosticado con otra neoplasia maligna (distinta a la neoplasia maligna por la cual se realizó el trasplante) dentro de los 3 años posteriores a la inscripción, con la excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel resecado por completo, cáncer de cuello uterino in situ resecado, carcinoma ductal de mama resecado in situ, o cáncer de próstata de bajo riesgo después de la resección curativa.
• Recaída del cáncer subyacente o enfermedad linfoproliferativa postrasplante en el momento de la selección.
• Ha tenido exposición previa a belumosudil o alergia/sensibilidad conocida a belumosudil o cualquier otro inhibidor de ROCK-2.
• Tomar otros medicamentos inmunosupresores para la GVHD, incluidos los inhibidores de mTor (Nota: solo se aceptan esteroides, inhibidores de la calcineurina y ECP).
• QTcF > 450 mseg.1) Sujeto femenino que está embarazada o amamantando.