Um estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade e atividade de KD025 em indivíduos com doença crônica do enxerto contra o hospedeiro

Critério de inclusão:

• Indivíduos adultos do sexo masculino e feminino com pelo menos 18 anos de idade que tiveram transplante alogênico de medula óssea (BMT) ou transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT).
• Receber terapia com glicocorticóides e terapia com calcineurina ou terapia com glicocorticóides isoladamente para cGVHD no início do estudo. Indivíduos em terapia apenas com calcineurina, sem terapia com glicocorticoides, não são elegíveis. Indivíduos que também recebem outras terapias consideradas não imunossupressoras (como fotoférese extracorpórea; ECP) ​​serão considerados para inclusão neste estudo caso a caso.
• Ter manifestações persistentes de DECHc ativa, conforme definido pelo Projeto de Desenvolvimento de Consenso do NIH de 2014 sobre Critérios para Ensaios Clínicos em DECHc, após pelo menos 2 meses de terapia com esteroides.
• Não mais do que 3 linhas anteriores de tratamento para cGVHD.
• Escala de desempenho de Karnofsky > 40.

• Funções adequadas dos órgãos e da medula óssea avaliadas durante os 14 dias anteriores à inscrição da seguinte forma:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L (sem fatores de crescimento mielóide dentro de 1 semana após a entrada no estudo)
  • Contagem de plaquetas ≥ 50 × 109/L (sem transfusão ou trombopoietina ou análogos de trombopoietina dentro de 2 semanas após a entrada no estudo)

• Valores laboratoriais de segurança adequados:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN)
  • ALT e AST ≤ 3 × LSN
  • Taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 30 mL/min/1,73 m2 usando a fórmula variável MDRD-4
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar têm um teste de gravidez negativo na triagem. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres sexualmente maduras sem histerectomia prévia ou que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses. No entanto, mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, anti-estrogênios ou supressão ovariana.
• As mulheres com potencial para engravidar (ou seja, mulheres menstruadas) devem ter um teste de gravidez de urina negativo (testes de urina positivos devem ser confirmados por teste de soro) documentado dentro do período de 24 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo.

• As mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar inscritas no estudo devem concordar em usar duas formas de métodos contraceptivos aceitos durante o curso do estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. O controle de natalidade eficaz inclui:

  • DIU mais um método de barreira;
  • Doses estáveis ​​de contracepção hormonal por pelo menos 3 meses (por exemplo, oral, injetável, implante, transdérmico) mais um método de barreira;
  • 2 métodos de barreira. Métodos de barreira eficazes são preservativos masculinos ou femininos, diafragmas e espermicidas (cremes ou géis que contêm uma substância química para matar o esperma); ou
  • Um parceiro vasectomizado
• Para pacientes do sexo masculino que são sexualmente ativos e que são parceiros de mulheres na pré-menopausa: concordância em usar duas formas de contracepção conforme o critério 10 acima durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.
• Capaz de fornecer consentimento informado por escrito antes da realização de quaisquer procedimentos específicos do estudo.

Critério de exclusão:

• Indivíduo do sexo feminino que está grávida ou amamentando.
• Receber um tratamento experimental de GVHD dentro de 28 dias após a entrada no estudo.
• Tem DECH aguda.
• Tomar qualquer medicamento conhecido por ser um inibidor moderado ou forte da isoenzima CYP3A4 ou qualquer medicamento que seja indutor moderado ou forte do CYP3A4.
• Histórico ou outra evidência de doença grave ou quaisquer outras condições que tornariam o sujeito, na opinião do investigador, inadequado para o estudo (como doença psiquiátrica mal controlada ou doença arterial coronariana).
• Uso regular e excessivo de álcool nos 6 meses anteriores à entrada no estudo, definido como ingestão de álcool > 14 drinques por semana em um homem ou > 7 drinques por semana em uma mulher. Aproximadamente 10 g de álcool equivalem a uma unidade de "bebida". Uma unidade equivale a 1 onça de destilados, uma cerveja de 12 onças ou uma taça de vinho de 4 onças.
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus ativo da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV).
• Diagnosticado com outra malignidade (diferente da malignidade para a qual o transplante foi realizado) dentro de 3 anos da inscrição, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele completamente ressecado, malignidade cervical ressecada in situ, carcinoma ductal mamário ressecado in situ ou câncer de próstata de baixo risco após ressecção curativa.
• Recidiva do câncer subjacente ou doença linfoproliferativa pós-transplante no momento da triagem.
• Teve exposição anterior a belumosudil ou alergia/sensibilidade conhecida a belumosudil ou qualquer outro inibidor de ROCK-2.
• Tomar outros medicamentos imunossupressores para GVHD, incluindo inibidores de mTor (observação: apenas esteróides, inibidores de calcineurina e ECP são aceitáveis).
• QTcF > 450 mseg.1) Indivíduo do sexo feminino que está grávida ou amamentando.