Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Aktivität von KD025 bei Patienten mit chronischer Graft-versus-Host-Krankheit

Einschlusskriterien:

• Erwachsene männliche und weibliche Probanden im Alter von mindestens 18 Jahren, die sich einer allogenen Knochenmarktransplantation (KMT) oder hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) unterzogen haben.
• Erhalten einer Glukokortikoidtherapie und einer Calcineurintherapie oder einer Glukokortikoidtherapie allein für cGVHD bei Studieneintritt. Patienten, die nur eine Calcineurin-Therapie ohne Glucocorticoid-Therapie erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten, die auch andere Therapien erhalten, von denen angenommen wird, dass sie nicht immunsuppressiv sind (z. B. extrakorporale Photopherese; ECP), werden von Fall zu Fall für die Aufnahme in diese Studie in Betracht gezogen.
• Anhaltende aktive cGVHD-Manifestationen haben, wie im NIH Consensus Development Project 2014 zu Kriterien für klinische Studien bei cGVHD definiert, nach mindestens 2 Monaten Steroidtherapie.
• Nicht mehr als 3 vorherige Behandlungslinien für cGVHD.
• Karnofsky-Leistungsskala von > 40.

• Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktionen, die in den 14 Tagen vor der Einschreibung wie folgt bewertet wurden:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l (ohne myeloische Wachstumsfaktoren innerhalb von 1 Woche nach Studieneintritt)
  • Thrombozytenzahl ≥ 50 × 109/l (ohne Transfusion oder Thrombopoietin oder Thrombopoietin-Analoga innerhalb von 2 Wochen nach Studieneintritt)

• Ausreichende Sicherheitslaborwerte:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • ALT und AST ≤ 3 × ULN
  • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der MDRD-4-Variablenformel
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter haben beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als geschlechtsreife Frauen ohne vorherige Hysterektomie oder die in den letzten 12 Monaten irgendwelche Anzeichen von Menstruation hatten. Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten jedoch immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene oder eine Ovarialsuppression zurückzuführen ist.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter (d. h. menstruierende Frauen) muss innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negativer Schwangerschaftstest im Urin vorliegen (positive Urintests müssen durch einen Serumtest bestätigt werden).

• Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter, die an der Studie teilnehmen, müssen zustimmen, während der Studie und für 3 Monate nach ihrer letzten Dosis des Studienmedikaments zwei Formen anerkannter Verhütungsmethoden anzuwenden. Zu einer wirksamen Empfängnisverhütung gehören:

  • IUP plus eine Barrieremethode;
  • Stabile Dosen einer hormonellen Kontrazeption für mindestens 3 Monate (z. B. oral, injizierbar, implantierbar, transdermal) plus eine Barrieremethode;
  • 2 Barrieremethoden. Wirksame Barrieremethoden sind Kondome für Männer oder Frauen, Diaphragmen und Spermizide (Cremes oder Gele, die eine Chemikalie zum Abtöten von Spermien enthalten); oder
  • Ein vasektomierter Partner
• Für männliche Patienten, die sexuell aktiv sind und die Partner von prämenopausalen Frauen sind: Zustimmung zur Anwendung von zwei Formen der Empfängnisverhütung gemäß Kriterium 10 oben während des Behandlungszeitraums und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
• Kann vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.

Ausschlusskriterien:

• Weibliches Subjekt, das schwanger ist oder stillt.
• Erhalten einer GVHD-Prüfbehandlung innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt.
• Hat eine akute GVHD.
• Einnahme von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie ein mäßiger oder starker Inhibitor des CYP3A4-Isozyms sind, oder von Arzneimitteln, die mäßige oder starke CYP3A4-Induktoren sind.
• Vorgeschichte oder andere Anzeichen einer schweren Krankheit oder anderer Zustände, die das Subjekt nach Ansicht des Prüfarztes für die Studie ungeeignet machen würden (z. B. schlecht kontrollierte psychiatrische Erkrankung oder koronare Herzkrankheit).
• Regelmäßiger und übermäßiger Alkoholkonsum innerhalb der 6 Monate vor Studienbeginn, definiert als Alkoholkonsum > 14 Getränke pro Woche bei einem Mann oder > 7 Getränke pro Woche bei einer Frau. Ungefähr 10 g Alkohol entsprechen einer „Getränk“-Einheit. Eine Einheit entspricht 1 Unze destillierter Spirituosen, einem 12-Unzen-Bier oder einem 4-Unzen-Glas Wein.
• Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder des aktiven Hepatitis-C-Virus (HCV) oder des Hepatitis-B-Virus (HBV).
• Diagnose einer anderen Malignität (außer einer Malignität, für die eine Transplantation durchgeführt wurde) innerhalb von 3 Jahren nach der Registrierung, mit Ausnahme von vollständig reseziertem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, reseziertem in situ-Zervixkarzinom, reseziertem Brustgangkarzinom in situ oder Niedrigrisiko-Prostatakarzinom nach kurativer Resektion.
• Rückfall des zugrunde liegenden Krebses oder posttransplantierte lymphoproliferative Erkrankung zum Zeitpunkt des Screenings.
• Hatte eine frühere Exposition gegenüber Belumosudil oder eine bekannte Allergie / Empfindlichkeit gegenüber Belumosudil oder einem anderen ROCK-2-Inhibitor.
• Einnahme anderer immunsuppressiver Medikamente gegen GVHD, einschließlich mTor-Inhibitoren (Hinweis: Nur Steroide, Calcineurin-Inhibitoren und ECP sind akzeptabel).
• QTcF > 450 ms.1) Weibliches Subjekt, das schwanger ist oder stillt.