Een studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en activiteit van KD025 te evalueren bij proefpersonen met chronische graft-versus-hostziekte

Inclusiecriteria:

• Volwassen mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van ten minste 18 jaar die een allogene beenmergtransplantatie (BMT) of hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) hebben ondergaan.
• Behandeling met glucocorticoïden en therapie met calcineurine of alleen therapie met glucocorticoïden voor cGVHD bij aanvang van de studie. Proefpersonen die alleen calcineurinetherapie krijgen, zonder glucocorticoïdtherapie, komen niet in aanmerking. Proefpersonen die ook andere therapieën krijgen waarvan wordt aangenomen dat ze geen immunosuppressief effect hebben (zoals extracorporale fotoferese; ECP), zullen per geval in aanmerking komen voor deelname aan dit onderzoek.
• Aanhoudende actieve cGVHD-manifestaties hebben, zoals gedefinieerd door 2014 NIH Consensus Development Project on Criteria for Clinical trials in cGVHD, na ten minste 2 maanden therapie met steroïden.
• Niet meer dan 3 eerdere behandelingslijnen voor cGVHD.
• Karnofsky-prestatieschaal van> 40.

• Adequate orgaan- en beenmergfuncties geëvalueerd gedurende de 14 dagen voorafgaand aan inschrijving als volgt:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 109/l (zonder myeloïde groeifactoren binnen 1 week na aanvang van het onderzoek)
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 50 × 109/l (zonder transfusie of trombopoëtine of trombopoëtine-analogen binnen 2 weken na deelname aan het onderzoek)

• Adequate veiligheidslaboratoriumwaarden:

  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN)
  • ALT en AST ≤ 3 × ULN
  • Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 met behulp van de MDRD-4 variabele formule
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden hebben een negatieve zwangerschapstest bij screening. Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen zonder voorafgaande hysterectomie of die in de afgelopen 12 maanden tekenen van menstruatie hebben gehad. Vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe zijn, worden echter nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen of onderdrukking van de eierstokken.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (d.w.z. menstruerende vrouwen) moeten een negatieve zwangerschapstest in de urine hebben (positieve urinetests moeten worden bevestigd door een serumtest), gedocumenteerd binnen de periode van 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

• Seksueel actieve vrouwen in de vruchtbare leeftijd die aan het onderzoek deelnemen, moeten ermee instemmen twee vormen van geaccepteerde anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na hun laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Effectieve anticonceptie omvat:

  • IUD plus één barrièremethode;
  • Stabiele doses hormonale anticonceptie gedurende ten minste 3 maanden (bijv. oraal, injecteerbaar, implantaat, transdermaal) plus één barrièremethode;
  • 2 barrièremethoden. Effectieve barrièremethoden zijn mannelijke of vrouwelijke condooms, diafragma's en zaaddodende middelen (crèmes of gels die een chemische stof bevatten om sperma te doden); of
  • Een gesteriliseerde partner
• Voor mannelijke patiënten die seksueel actief zijn en die partners zijn van premenopauzale vrouwen: akkoord om twee vormen van anticonceptie te gebruiken zoals in criterium 10 hierboven tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan de uitvoering van studiespecifieke procedures.

Uitsluitingscriteria:

• Vrouwelijke proefpersoon die zwanger is of borstvoeding geeft.
• Een GVHD-onderzoeksbehandeling ontvangen binnen 28 dagen na deelname aan het onderzoek.
• Heeft acute GVHD.
• Medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze een matige of sterke remmer van het CYP3A4-isozym zijn of medicijnen die matige of sterke CYP3A4-inductoren zijn.
• Geschiedenis of ander bewijs van ernstige ziekte of andere aandoeningen die de proefpersoon naar de mening van de onderzoeker ongeschikt zouden maken voor het onderzoek (zoals slecht gecontroleerde psychiatrische ziekte of coronaire hartziekte).
• Regelmatig en overmatig gebruik van alcohol binnen de 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie, gedefinieerd als alcoholinname > 14 drankjes per week bij een man of > 7 drankjes per week bij een vrouw. Ongeveer 10 g alcohol is gelijk aan één "drank" -eenheid. Eén eenheid is gelijk aan 1 ons gedistilleerde dranken, één bier van 12 ons of één glas wijn van 4 ons.
• Bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actief hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-virus (HBV).
• gediagnosticeerd met een andere maligniteit (anders dan maligniteit waarvoor transplantatie werd uitgevoerd) binnen 3 jaar na inschrijving, met uitzondering van volledig gereseceerd basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, gereseceerde in situ cervicale maligniteit, gereseceerd ductaal carcinoom in situ van de borst, of laag-risico prostaatkanker na curatieve resectie.
• Terugval van de onderliggende kanker of lymfoproliferatieve ziekte na transplantatie op het moment van screening.
• Heeft eerder blootstelling gehad aan belumosudil of bekende allergie/gevoeligheid voor belumosudil of een andere ROCK-2-remmer.
• Andere immunosuppressiva gebruiken voor GVHD, inclusief mTor-remmers (Opmerking: alleen steroïden, calcineurineremmers en ECP zijn acceptabel).
• QTcF > 450 msec.1) Vrouwelijke proefpersoon die zwanger is of borstvoeding geeft.