Une étude pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'activité de KD025 chez des sujets atteints de maladie chronique du greffon contre l'hôte

Critère d'intégration:

• Sujets adultes de sexe masculin et féminin âgés d'au moins 18 ans ayant subi une greffe allogénique de moelle osseuse (GMO) ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).
• Recevoir une thérapie aux glucocorticoïdes et une thérapie à la calcineurine ou une thérapie aux glucocorticoïdes seuls pour la cGVHD à l'entrée dans l'étude. Les sujets sous traitement par calcineurine uniquement, sans traitement par glucocorticoïdes, ne sont pas éligibles. Les sujets recevant également d'autres thérapies considérées comme non immunosuppressives (telles que la photophérèse extracorporelle ; ECP), seront considérés pour l'inscription à cette étude au cas par cas.
• Avoir des manifestations actives persistantes de cGVHD, telles que définies par le 2014 NIH Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in cGVHD, après au moins 2 mois de corticothérapie.
• Pas plus de 3 lignes de traitement antérieures pour la cGVHD.
• Échelle de performance de Karnofsky > 40.

• Fonctions adéquates des organes et de la moelle osseuse évaluées au cours des 14 jours précédant l'inscription comme suit :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L (sans facteurs de croissance myéloïdes dans la semaine suivant l'entrée à l'étude)
  • Numération plaquettaire ≥ 50 × 109/L (sans transfusion ni thrombopoïétine ou analogues de la thrombopoïétine dans les 2 semaines suivant l'entrée à l'étude)

• Valeurs de laboratoire de sécurité adéquates :

  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
  • ALT et AST ≤ 3 × LSN
  • Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 30 mL/min/1,73 m2 en utilisant la formule variable MDRD-4
• Les sujets féminins en âge de procréer ont un test de grossesse négatif lors du dépistage. Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes sexuellement matures sans hystérectomie préalable ou qui ont eu des signes de menstruation au cours des 12 derniers mois. Cependant, les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est peut-être due à une chimiothérapie antérieure, à des anti-œstrogènes ou à une suppression ovarienne.
• Les femmes en âge de procréer (c'est-à-dire les femmes menstruées) doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif (les tests d'urine positifs doivent être confirmés par un test sérique) documenté dans les 24 heures précédant la première dose du médicament à l'étude.

• Les femmes sexuellement actives en âge de procréer inscrites à l'étude doivent accepter d'utiliser deux formes de méthodes de contraception acceptées au cours de l'étude et pendant 3 mois après leur dernière dose de médicament à l'étude. Une contraception efficace comprend :

  • DIU plus une méthode de barrière ;
  • Doses stables de contraception hormonale pendant au moins 3 mois (par exemple, orale, injectable, implant, transdermique) plus une méthode de barrière ;
  • 2 méthodes barrières. Les méthodes de barrière efficaces sont les préservatifs masculins ou féminins, les diaphragmes et les spermicides (crèmes ou gels qui contiennent un produit chimique pour tuer les spermatozoïdes) ; ou
  • Un partenaire vasectomisé
• Pour les patients de sexe masculin qui sont sexuellement actifs et qui sont partenaires de femmes préménopausées : accord pour utiliser deux formes de contraception comme dans le critère 10 ci-dessus pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Capable de fournir un consentement éclairé écrit avant l'exécution de toute procédure spécifique à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Sujet féminin enceinte ou allaitant.
• Recevoir un traitement expérimental GVHD dans les 28 jours suivant l'entrée à l'étude.
• A GVHD aiguë.
• Prendre tout médicament connu pour être un inhibiteur modéré ou puissant de l'isoenzyme CYP3A4 ou tout médicament qui est un inducteur modéré ou puissant du CYP3A4.
• Antécédents ou autre preuve de maladie grave ou de toute autre condition qui rendrait le sujet, de l'avis de l'investigateur, inapte à l'étude (telle qu'une maladie psychiatrique mal contrôlée ou une maladie coronarienne).
• Consommation régulière et excessive d'alcool dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude, définie comme une consommation d'alcool > 14 verres par semaine chez un homme ou > 7 verres par semaine chez une femme. Environ 10 g d'alcool équivaut à une unité "boisson". Une unité équivaut à 1 once de spiritueux distillé, une bière de 12 onces ou un verre de vin de 4 onces.
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de virus actif de l'hépatite C (VHC) ou du virus de l'hépatite B (VHB).
• Diagnostiqué avec une autre tumeur maligne (autre qu'une tumeur maligne pour laquelle une greffe a été réalisée) dans les 3 ans suivant l'inscription, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau complètement réséqué, d'une tumeur maligne cervicale in situ réséquée, d'un carcinome canalaire mammaire réséqué in situ, ou cancer de la prostate à bas risque après résection curative.
• Rechute du cancer sous-jacent ou de la maladie lymphoproliférative post-transplantation au moment du dépistage.
• A déjà été exposé au belumosudil ou a une allergie/sensibilité connue au belumosudil ou à tout autre inhibiteur de ROCK-2.
• Prendre d'autres médicaments immunosuppresseurs pour la GVHD, y compris les inhibiteurs de mTor (Remarque : seuls les stéroïdes, les inhibiteurs de la calcineurine et l'ECP sont acceptables).
• QTcF > 450 msec.1) Sujet féminin enceinte ou allaitant.