Studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a aktivity KD025 u subjektů s chronickým onemocněním štěpu proti hostiteli

Kritéria pro zařazení:

• Dospělí muži a ženy ve věku alespoň 18 let, kteří podstoupili alogenní transplantaci kostní dřeně (BMT) nebo transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT).
• Příjem terapie glukokortikoidy a terapie kalcineurinem nebo terapie samotnými glukokortikoidy pro cGVHD při vstupu do studie. Subjekty na terapii pouze kalcineurinem bez terapie glukokortikoidy nejsou způsobilé. Subjekty, které také dostávají jiné terapie, které nejsou považovány za imunosupresivní (jako je mimotělní fotoforéza; ECP), budou zvažovány pro zařazení do této studie případ od případu.
• Mít přetrvávající aktivní projevy cGVHD, jak je definováno v projektu NIH Consensus Development Project z roku 2014 o kritériích pro klinické studie cGVHD, po alespoň 2 měsících steroidní terapie.
• Ne více než 3 předchozí linie léčby cGVHD.
• Karnofského škála výkonu > 40.

• Přiměřené funkce orgánů a kostní dřeně hodnocené během 14 dnů před zařazením takto:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l (bez myeloidních růstových faktorů do 1 týdne od vstupu do studie)
  • Počet krevních destiček ≥ 50 × 109/l (bez transfuze nebo trombopoetinu nebo analogů trombopoetinu do 2 týdnů od vstupu do studie)

• Adekvátní bezpečnostní laboratorní hodnoty:

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN)
  • ALT a AST ≤ 3 × ULN
  • Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 pomocí proměnného vzorce MDRD-4
• Ženy ve fertilním věku mají při screeningu negativní těhotenský test. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako sexuálně zralé ženy bez předchozí hysterektomie nebo ženy, které měly v posledních 12 měsících známky menstruace. Ženy, které trpí amenoreou 12 nebo více měsíců, jsou však stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny nebo ovariální supresí.
• Ženy ve fertilním věku (tj. menstruující ženy) musí mít negativní těhotenský test z moči (pozitivní testy moči musí být potvrzeny sérovým testem) doložený během 24 hodin před první dávkou studovaného léku.

• Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku zařazené do studie musí souhlasit s používáním dvou forem akceptovaných metod antikoncepce v průběhu studie a po dobu 3 měsíců po jejich poslední dávce studovaného léku. Účinná antikoncepce zahrnuje:

  • IUD plus jedna bariérová metoda;
  • Stabilní dávky hormonální antikoncepce po dobu alespoň 3 měsíců (např. perorální, injekční, implantát, transdermální) plus jedna bariérová metoda;
  • 2 bariérové ​​metody. Účinnými bariérovými metodami jsou mužské nebo ženské kondomy, diafragmy a spermicidy (krémy nebo gely, které obsahují chemickou látku zabíjející spermie); nebo
  • Partner po vasektomii
• Pro pacienty mužského pohlaví, kteří jsou sexuálně aktivní a kteří jsou partnery premenopauzálních žen: souhlas s používáním dvou forem antikoncepce podle výše uvedeného kritéria 10 během období léčby a alespoň 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku.
• Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů specifických pro studii.

Kritéria vyloučení:

• Žena, která je těhotná nebo kojí.
• Obdržení hodnocené léčby GVHD do 28 dnů od vstupu do studie.
• Má akutní GVHD.
• Užívání jakýchkoli léků, o kterých je známo, že jsou středně silnými nebo silnými inhibitory izozymu CYP3A4, nebo jakýchkoli léků, které jsou středně silnými nebo silnými induktory CYP3A4.
• Anamnéza nebo jiný důkaz vážného onemocnění nebo jakýchkoli jiných stavů, které by podle názoru zkoušejícího učinily subjekt nevhodným pro studii (jako je špatně kontrolované psychiatrické onemocnění nebo onemocnění koronárních tepen).
• Pravidelné a nadměrné užívání alkoholu během 6 měsíců před vstupem do studie je definováno jako příjem alkoholu > 14 nápojů týdně u muže nebo > 7 nápojů týdně u ženy. Přibližně 10 g alkoholu se rovná jedné „nápojové“ jednotce. Jedna jednotka se rovná 1 unci destilované lihoviny, jednomu 12 uncovému pivu nebo jedné 4 uncové sklenici vína.
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivního viru hepatitidy C (HCV) nebo viru hepatitidy B (HBV).
• Diagnostikována jiná malignita (jiná než malignita, pro kterou byla transplantace provedena) do 3 let od zařazení, s výjimkou kompletně resekovaného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, resekovaného in situ cervikálního zhoubného nádoru, resekovaného duktálního karcinomu prsu in situ, popř. nízkorizikový karcinom prostaty po kurativní resekci.
• Relaps základního karcinomu nebo potransplantačního lymfoproliferativního onemocnění v době screeningu.
• Měl předchozí expozici belumodilu nebo známou alergii/citlivost na belumodil nebo jakýkoli jiný inhibitor ROCK-2.
• Užívání jiných imunosupresivních léků na GVHD, včetně inhibitorů mTor (Poznámka: Přijatelné jsou pouze steroidy, inhibitory kalcineurinu a ECP).
• QTcF > 450 ms1) Žena, která je těhotná nebo kojí.