Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'attività di KD025 in soggetti con malattia cronica del trapianto contro l'ospite

Criterio di inclusione:

• Soggetti adulti di sesso maschile e femminile di almeno 18 anni di età sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo (BMT) o trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).
• Ricezione di terapia con glucocorticoidi e terapia con calcineurina o sola terapia con glucocorticoidi per cGVHD all'ingresso nello studio. I soggetti in sola terapia con calcineurina, senza terapia con glucocorticoidi, non sono idonei. I soggetti che ricevono anche altre terapie ritenute non immunosoppressive (come la fotoferesi extracorporea; ECP), saranno presi in considerazione per l'arruolamento in questo studio caso per caso.
• Avere manifestazioni di cGVHD attive persistenti, come definito dal 2014 NIH Consensus Development Project on Criteria for Clinical trials in cGVHD, dopo almeno 2 mesi di terapia steroidea.
• Non più di 3 precedenti linee di trattamento per cGVHD.
• Scala delle prestazioni Karnofsky > 40.

• Adeguate funzioni degli organi e del midollo osseo valutate durante i 14 giorni precedenti l'arruolamento come segue:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L (senza fattori di crescita mieloide entro 1 settimana dall'ingresso nello studio)
  • Conta piastrinica ≥ 50 × 109/L (senza trasfusioni o trombopoietina o analoghi della trombopoietina entro 2 settimane dall'ingresso nello studio)

• Valori di laboratorio di sicurezza adeguati:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN)
  • ALT e AST ≤ 3 × ULN
  • Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) ≥ 30 mL/min/1,73 m2 utilizzando la formula della variabile MDRD-4
• Le donne in età fertile hanno un test di gravidanza negativo allo screening. Le donne in età fertile sono definite come donne sessualmente mature senza precedente isterectomia o che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi. Tuttavia, le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a chemioterapia precedente, antiestrogeni o soppressione ovarica.
• Le donne in età fertile (cioè donne con mestruazioni) devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo (i test delle urine positivi devono essere confermati dal test del siero) documentato entro il periodo di 24 ore prima della prima dose del farmaco in studio.

• Le donne sessualmente attive in età fertile arruolate nello studio devono accettare di utilizzare due forme di metodi contraccettivi accettati durante il corso dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Il controllo delle nascite efficace include:

  • IUD più un metodo di barriera;
  • Dosi stabili di contraccezione ormonale per almeno 3 mesi (ad es. orale, iniettabile, implantare, transdermico) più un metodo di barriera;
  • 2 metodi di barriera. Metodi di barriera efficaci sono preservativi maschili o femminili, diaframmi e spermicidi (creme o gel che contengono una sostanza chimica per uccidere lo sperma); O
  • Un partner vasectomizzato
• Per i pazienti di sesso maschile che sono sessualmente attivi e che sono partner di donne in premenopausa: accordo per utilizzare due forme di contraccezione come nel criterio 10 di cui sopra durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• In grado di fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura specifica dello studio.

Criteri di esclusione:

• Soggetto di sesso femminile in stato di gravidanza o allattamento.
• Ricezione di un trattamento sperimentale per GVHD entro 28 giorni dall'ingresso nello studio.
• Ha una GVHD acuta.
• Assumere qualsiasi farmaco noto per essere un inibitore moderato o forte dell'isoenzima CYP3A4 o qualsiasi farmaco che sia induttore moderato o forte del CYP3A4.
• Anamnesi o altra prova di malattia grave o qualsiasi altra condizione che renderebbe il soggetto, a parere dello sperimentatore, inadatto allo studio (come malattia psichiatrica scarsamente controllata o malattia coronarica).
• Uso regolare ed eccessivo di alcol nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio definito come assunzione di alcol> 14 drink a settimana in un uomo o> 7 drink a settimana in una donna. Circa 10 g di alcol equivalgono a un'unità di "bevanda". Un'unità equivale a 1 oncia di distillato, una birra da 12 once o un bicchiere di vino da 4 once.
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus attivo dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV).
• Diagnosi di un altro tumore maligno (diverso dal tumore per il quale è stato eseguito il trapianto) entro 3 anni dall'arruolamento, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose completamente resecato della pelle, tumore maligno cervicale resecato in situ, carcinoma mammario duttale resecato in situ o carcinoma prostatico a basso rischio dopo resezione curativa.
• Recidiva del tumore sottostante o malattia linfoproliferativa post-trapianto al momento dello screening.
• Ha avuto una precedente esposizione a belumosudil o allergia/sensibilità nota a belumosudil o a qualsiasi altro inibitore ROCK-2.
• Assunzione di altri farmaci immunosoppressori per GVHD, inclusi gli inibitori mTor (Nota: sono accettabili solo steroidi, inibitori della calcineurina ed ECP).
• QTcF > 450 msec.1) Soggetto di sesso femminile in stato di gravidanza o allattamento.