Efecto de la naloxona en dosis altas después de la extracción del tercer molar (TME)
Efecto de la infusión de dosis altas de naloxona controlada por objetivo sobre el dolor y la hiperalgesia en pacientes después de la recuperación de la extracción del tercer molar mandibular impactado. Un estudio cruzado aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego.
Estudios recientes se han centrado en el papel de los opioides endógenos en la sensibilización central. Se sabe que la sensibilización central está deteriorada o alterada en condiciones de dolor crónico, como fibromialgia o cefalea tensional crónica.
Los estudios en animales han demostrado el restablecimiento de la hipersensibilidad mecánica después de la administración de naloxona después de la resolución de una lesión. Esto sugiere una sensibilización latente. En el presente estudio, los investigadores plantean la hipótesis de que una infusión de naloxona de dosis alta controlada por objetivo (dosis total: 3,25 mg/kg) puede restablecer el dolor y la hiperalgesia de 6 a 8 semanas después de un procedimiento de reparación de hernia inguinal abierta primaria unilateral. El objetivo de los investigadores es demostrar que la sensibilización latente está presente en los seres humanos y está modulada por los opioides endógenos.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La naloxona es un fármaco agonista inverso y antagonista combinado de los receptores opioides mu (MOR), que muestra propiedades hipoalgésicas e hiperalgésicas de forma dependiente de la dosis. Naloxona administrada sistémicamente (3,0-10,0 mg/kg) y naltrexona (0,3-3,0 mg/kg) se han utilizado en roedores para estudiar el papel de los opioides endógenos en el procesamiento central del dolor. Se ha planteado la hipótesis de que la modulación del dolor por opioides endógenos se ve afectada o alterada en condiciones de dolor crónico. La administración de naloxona y naltrexona después de la resolución de una lesión inflamatoria ha demostrado un restablecimiento de la hipersensibilidad a los estímulos nocivos, lo que indica un desenmascaramiento de la sensibilización latente. Por lo tanto, se ha especulado que el sistema opioide endógeno puede desempeñar un papel importante en la transición del dolor agudo al crónico en humanos.
En un estudio temprano en humanos que utilizó un modelo de dolor eléctrico, la naloxona (21 microg/kg) aumentó el área establecida de hiperalgesia secundaria (una medida de sensibilización central).
En un estudio traslacional, cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en humanos sanos, los investigadores no pudieron mostrar el restablecimiento de la hiperalgesia secundaria inducida por naloxona después de la resolución de una lesión por quemadura de primer grado (BI; H- 2-2012-036). Los investigadores plantearon la hipótesis de que los resultados negativos se atribuyeron a la dosis baja de naloxona (21 microg/kg) o quizás a una lesión tisular insuficiente para generar una sensibilización latente.
Por lo tanto, los investigadores en un estudio de secuelas administraron una dosis más alta de naloxona (2 mg/kg) 7 días después de la inducción de una BI. Los investigadores demostraron en 4 de 12 sujetos el restablecimiento de la hiperalgesia secundaria. La magnitud del restablecimiento fue más pronunciada en los sensibilizadores altos (sujetos que desarrollaron grandes áreas de hiperalgesia secundaria inmediatamente después de la IB). desenmascaramiento de la sensibilización latente utilizando el modelo de extracción del tercer molar mandibular (TME) impactado con una lesión tisular más pronunciada que el modelo BI. Los criterios de valoración son el restablecimiento del dolor y la hiperalgesia en la fase de resolución, 4 - 5 semanas después de la cirugía TME. En segundo lugar, el estudio examina una posible relación dosis-respuesta entre tres concentraciones estables de naloxona adquiridas mediante infusión controlada por objetivo (TCI).
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Copenhagen, Dinamarca, 2200
- Neuroscience Center, Copenhagen University Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
- hombre sano
- Edad, mínimo 18 años y máximo 65 años
- Consentimiento informado firmado
- Los participantes se sometieron a una extracción del tercer molar mandibular unilateral, primario, impactado y sin complicaciones 4 semanas (+ 3 días) antes del examen Día 1.
- Procedimiento quirúrgico estandarizado.
- Muestra de orina sin trazas de opioides (morfina, metadón, buprenorfina, codeína, tramadol, cetobemidona, oxicodona, hidromorfona, dextrometorfano)
- ASA I-II
- Índice de masa corporal (IMC): 18 < IMC < 30 kg/m2
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
- Participantes que no hablan ni entienden danés
- Participantes, que no pueden cooperar con la investigación.
- Participantes que hayan tenido cirugía previa en la región mandibular
- Participantes con dolor en reposo > 3 (NRS [0: sin dolor; 10: peor dolor perceptible])
- Dolor relacionado con la actividad en el campo quirúrgico > 5 (NRS)
- Reacción alérgica a la morfina u otros opioides (incluida la naloxona),
- Abuso de alcohol o drogas - según la evaluación del investigador
- Uso de drogas psicotrópicas (excepto ISRS)
- Enfermedad neurológica o psiquiátrica
- condición de dolor crónico
- Uso regular de analgésicos.
- Lesiones en la piel o tatuajes en las áreas de evaluación
- Lesiones nerviosas en los sitios de evaluación (por ejemplo, después de un traumatismo, cirugía dental)
- Uso de medicamentos recetados una semana antes del juicio.
- Uso de medicamentos de venta libre (OTC) 48 horas antes del ensayo
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Naloxona en dosis altas
Naloxona 4 mg/ml i.v.
infusión, total 3,25 mg/kg, infusión controlada por objetivos con tres velocidades de infusión (0,25 mg/kg; 0,75 mg/kg; 2,25 mg/kg) cada una de 25 min de duración)
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infusión de fármaco activo
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Solución salina normal
Solución salina fisiológica al 0,9 %, i.v.
infusión, total 0,81 ml/kg, infusión controlada por objetivo con tres velocidades de infusión (0,06 ml/kg; 0,19 ml/kg; 0,56 ml/kg) cada una de 25 min de duración.
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comparador de placebo
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la medida compuesta de dolor (escala de calificación numérica (NRS); 0 = sin dolor; 10 = peor dolor perceptible)
Periodo de tiempo: 1ra sesión: 4 semanas después de la cirugía TME; 2ª sesión: 1 semana después. En cada sesión se realizan evaluaciones a: -20 a -8 min; 15 a 25 min (TCI-paso 1); 40 a 50 min (TCI-paso 2); y 65 a 75 min (TCI-paso 3) relativo al inicio de TCI.
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durante el reposo + dolor masticatorio + dolor durante algometría externa (100 kPa) en el sitio de la lesión
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1ra sesión: 4 semanas después de la cirugía TME; 2ª sesión: 1 semana después. En cada sesión se realizan evaluaciones a: -20 a -8 min; 15 a 25 min (TCI-paso 1); 40 a 50 min (TCI-paso 2); y 65 a 75 min (TCI-paso 3) relativo al inicio de TCI.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Área de hiperalgesia/alodinia secundaria en los sitios de la piel mandibular que recubren directamente el lado quirúrgico y el contralateral
Periodo de tiempo: 1ra sesión: 4 semanas después de la cirugía TME; 2ª sesión: 1 semana después. En cada sesión se realizan evaluaciones a: -20 a -8 min; 15 a 25 min (TCI-paso 1); 40 a 50 min (TCI-paso 2); y 65 a 75 min (TCI-paso 3) relativo al inicio de TCI.
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Evaluaciones de hiperalgesia/alodinia con monofilamento de nailon (valor nominal 4,93 [fuerza de flexión: media +/- SD = 69 +/- 14 mN]
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1ra sesión: 4 semanas después de la cirugía TME; 2ª sesión: 1 semana después. En cada sesión se realizan evaluaciones a: -20 a -8 min; 15 a 25 min (TCI-paso 1); 40 a 50 min (TCI-paso 2); y 65 a 75 min (TCI-paso 3) relativo al inicio de TCI.
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Tiempo de reacción en línea
Periodo de tiempo: 1ra sesión: 4 semanas después de la cirugía TME; 2ª sesión: 1 semana después. En cada sesión se realizan evaluaciones a: -20 a -8 min; 15 a 25 min (TCI-paso 1); 40 a 50 min (TCI-paso 2); y 65 a 75 min (TCI-paso 3) relativo al inicio de TCI.
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medido usando http://getyourwebsiteherecom/jswb/rttest01.htm.
Esta aplicación informática muestra un semáforo rojo-verde.
Se indica a los participantes que presionen el botón cuando la luz cambie de rojo a verde.
Se utilizan tres mediciones y el valor medio se utiliza como una estimación representativa del tiempo de reacción.
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1ra sesión: 4 semanas después de la cirugía TME; 2ª sesión: 1 semana después. En cada sesión se realizan evaluaciones a: -20 a -8 min; 15 a 25 min (TCI-paso 1); 40 a 50 min (TCI-paso 2); y 65 a 75 min (TCI-paso 3) relativo al inicio de TCI.
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Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión (HADS)
Periodo de tiempo: 1ra sesión: 4 semanas después de la cirugía TME; 2ª sesión: 1 semana después. Solo preinfusión
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HADS se utiliza para evaluar la ansiedad y los signos de depresión.
Basado en 14 preguntas sobre el estado del sujeto en la semana anterior, HADS mide la agitación/ansiedad y la depresión a través de dos subescalas (cada una con siete preguntas).
Los participantes deben responder cada pregunta en una escala de 0 a 3. Las dos subescalas se suman por separado.
La puntuación máxima de cada subescala es de 21 puntos y una puntuación de 11 o más puntos sugiere que el participante podría estar sufriendo de ansiedad o depresión.
En caso de puntuación > 11 puntos en la subescala de depresión de la HADS, un médico decidirá si existen signos clínicos de depresión.
Si hay signos de depresión, este diagnóstico se le informará al participante.
Se informará al participante que el diagnóstico de depresión se basa en evaluaciones clínicas; la escala HADS se puede incluir en el procedimiento de diagnóstico.
Si es el deseo del participante, debe visitar a su médico general para el diagnóstico y eventual tratamiento.
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1ra sesión: 4 semanas después de la cirugía TME; 2ª sesión: 1 semana después. Solo preinfusión
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Escala de catastrofización del dolor (PCS)
Periodo de tiempo: 1ra sesión: 4 semanas después de la cirugía TME; 2ª sesión: 1 semana después. Solo preinfusión
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PCS consta de 13 preguntas divididas en tres secciones: rumiación, exageración e impotencia.
Las preguntas se responden de acuerdo a una escala de 0 a 4. Hay evidencia de pensamientos catastrofistas en una puntuación total > 30 puntos.
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1ra sesión: 4 semanas después de la cirugía TME; 2ª sesión: 1 semana después. Solo preinfusión
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Escala clínica de abstinencia de opiáceos (COWS)
Periodo de tiempo: 1ra sesión: 4 semanas después de la cirugía TME; 2ª sesión: 1 semana después. En cada sesión se realizan evaluaciones a: -20 a -8 min; 15 a 25 min (TCI-paso 1); 40 a 50 min (TCI-paso 2); y 65 a 75 min (TCI-paso 3) relativo al inicio de TCI.
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La escala clínica de abstinencia de opiáceos (COWS) es una escala basada en un examinador que evalúa los signos de abstinencia de opiáceos.
La clasificación de los síntomas, es decir, cambios en la frecuencia cardíaca, sudoración, inquietud, tamaño de la pupila, dolores de huesos o articulaciones, secreción nasal o lagrimeo, náuseas, vómitos, diarrea, temblores, bostezos, ansiedad o irritabilidad y "piel de gallina", se realizan en 11 categorías.
Las puntuaciones COWS se dividen en: 5-12 = leve; 13-24 = moderado; 25-36 = moderadamente grave; > 36 = reacciones de abstinencia graves.
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1ra sesión: 4 semanas después de la cirugía TME; 2ª sesión: 1 semana después. En cada sesión se realizan evaluaciones a: -20 a -8 min; 15 a 25 min (TCI-paso 1); 40 a 50 min (TCI-paso 2); y 65 a 75 min (TCI-paso 3) relativo al inicio de TCI.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Mads U Werner, MD, DMSc, Neuroscience Center, Copenhagen University Hospital, Denmark
- Silla de estudio: Bradley K Taylor, M.Sc., Ph.D., Department of Physiology, University of Kentucky Medical Center
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Pielsticker A, Haag G, Zaudig M, Lautenbacher S. Impairment of pain inhibition in chronic tension-type headache. Pain. 2005 Nov;118(1-2):215-23. doi: 10.1016/j.pain.2005.08.019. Epub 2005 Oct 3.
- Brennum J, Kaiser F, Dahl JB. Effect of naloxone on primary and secondary hyperalgesia induced by the human burn injury model. Acta Anaesthesiol Scand. 2001 Sep;45(8):954-60. doi: 10.1034/j.1399-6576.2001.450806.x.
- Price DD, Staud R, Robinson ME, Mauderli AP, Cannon R, Vierck CJ. Enhanced temporal summation of second pain and its central modulation in fibromyalgia patients. Pain. 2002 Sep;99(1-2):49-59. doi: 10.1016/s0304-3959(02)00053-2.
- van Wilgen CP, Keizer D. The sensitization model to explain how chronic pain exists without tissue damage. Pain Manag Nurs. 2012 Mar;13(1):60-5. doi: 10.1016/j.pmn.2010.03.001. Epub 2010 Jul 22.
- Koppert W, Filitz J, Troster A, Ihmsen H, Angst M, Flor H, Schuttler J, Schmelz M. Activation of naloxone-sensitive and -insensitive inhibitory systems in a human pain model. J Pain. 2005 Nov;6(11):757-64. doi: 10.1016/j.jpain.2005.07.002.
- Campillo A, Cabanero D, Romero A, Garcia-Nogales P, Puig MM. Delayed postoperative latent pain sensitization revealed by the systemic administration of opioid antagonists in mice. Eur J Pharmacol. 2011 Apr 25;657(1-3):89-96. doi: 10.1016/j.ejphar.2011.01.059. Epub 2011 Feb 4.
- Taylor BK, Corder G. Endogenous analgesia, dependence, and latent pain sensitization. Curr Top Behav Neurosci. 2014;20:283-325. doi: 10.1007/7854_2014_351.
- Corder G, Doolen S, Donahue RR, Winter MK, Jutras BL, He Y, Hu X, Wieskopf JS, Mogil JS, Storm DR, Wang ZJ, McCarson KE, Taylor BK. Constitutive mu-opioid receptor activity leads to long-term endogenous analgesia and dependence. Science. 2013 Sep 20;341(6152):1394-9. doi: 10.1126/science.1239403. Erratum In: Science. 2013 Nov 8;342(6159):693.
- Pereira MP, Werner MU, Ringsted TK, Rowbotham MC, Taylor BK, Dahl JB. Does naloxone reinstate secondary hyperalgesia in humans after resolution of a burn injury? A placebo-controlled, double-blind, randomized, cross-over study. PLoS One. 2013 May 31;8(5):e64608. doi: 10.1371/journal.pone.0064608. Print 2013.
- Pereira MP, Donahue RR, Dahl JB, Werner M, Taylor BK, Werner MU. Endogenous Opioid-Masked Latent Pain Sensitization: Studies from Mouse to Human. PLoS One. 2015 Aug 25;10(8):e0134441. doi: 10.1371/journal.pone.0134441. eCollection 2015.
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- Singla NK, Desjardins PJ, Chang PD. A comparison of the clinical and experimental characteristics of four acute surgical pain models: dental extraction, bunionectomy, joint replacement, and soft tissue surgery. Pain. 2014 Mar;155(3):441-456. doi: 10.1016/j.pain.2013.09.002. Epub 2013 Sep 6.
- Glass PS, Jhaveri RM, Smith LR. Comparison of potency and duration of action of nalmefene and naloxone. Anesth Analg. 1994 Mar;78(3):536-41. doi: 10.1213/00000539-199403000-00021.
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Dolor
- Manifestaciones neurológicas
- Enfermedades Estomatognáticas
- Enfermedades de los dientes
- Trastornos sensoriales
- Enfermedades de la pulpa dental
- Trastornos somatosensoriales
- Inflamación
- Dolor agudo
- Pulpitis
- Hiperalgesia
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes del sistema nervioso periférico
- Agentes del sistema sensorial
- Antagonistas de narcóticos
- Naloxona
Otros números de identificación del estudio
- H-15018869-TME
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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