Эффект высоких доз налоксона после удаления третьего моляра (TME)
Влияние инфузии высоких доз налоксона с целевым контролем на боль и гипералгезию у пациентов после восстановления после удаления импактного третьего моляра нижней челюсти. Рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое перекрестное исследование.
Недавние исследования были сосредоточены на роли эндогенных опиоидов в центральной сенсибилизации. Известно, что центральная сенсибилизация нарушается или изменяется при хронических болевых состояниях, таких как фибромиалгия или хроническая головная боль напряжения.
Исследования на животных показали восстановление механической гиперчувствительности после введения налоксона после разрешения травмы. Это свидетельствует о скрытой сенсибилизации. В настоящем исследовании ученые выдвигают гипотезу о том, что инфузия налоксона в высоких дозах (общая доза: 3,25 мг/кг) может восстановить боль и гипералгезию через 6–8 недель после односторонней первичной открытой операции по пластике паховой грыжи. Исследователи стремятся показать, что латентная сенсибилизация присутствует у людей и модулируется эндогенными опиоидами.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Налоксон представляет собой комбинированный препарат обратного агониста и антагониста мю-опиоидных рецепторов (MOR), который в зависимости от дозы проявляет гипоалгезические и гипералгезические свойства. Системно вводимый налоксон (3,0-10,0 мг/кг) и налтрексон (0,3-3,0 мг/кг) применяли у грызунов для изучения роли эндогенных опиоидов в центральной обработке боли. Было высказано предположение, что эндогенная опиоидная модуляция боли нарушается или изменяется при хронических болевых состояниях. Введение налоксона и налтрексона после разрешения воспалительного поражения продемонстрировало восстановление гиперчувствительности к вредным раздражителям, что указывает на демаскировку скрытой сенсибилизации. Таким образом, было высказано предположение, что эндогенная опиоидная система может играть важную роль в переходе острой боли в хроническую у людей.
В раннем исследовании на людях с использованием модели электрической боли налоксон (21 мкг/кг) увеличивал установленную область вторичной гипералгезии (показатель центральной сенсибилизации).
В предыдущем трансляционном плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании у здоровых людей исследователи не смогли продемонстрировать индуцированное налоксоном восстановление вторичной гипералгезии после разрешения ожоговой травмы первой степени (BI; H- 2-2012-036). Исследователи предположили, что отрицательные результаты были связаны с низкой дозой налоксона (21 мкг/кг) или, возможно, с недостаточным повреждением тканей для возникновения скрытой сенсибилизации.
Поэтому исследователи в последующем исследовании вводили более высокую дозу налоксона (2 мг/кг) через 7 дней после индукции BI. Исследователи продемонстрировали у 4 из 12 субъектов восстановление вторичной гипералгезии. Величина восстановления была более выраженной у лиц с высоким уровнем сенсибилизации (у субъектов, у которых сразу после BI развились большие области вторичной гипералгезии). Целями настоящего клинического исследования у пациентов являются, во-первых, повторить наши предыдущие результаты индуцированного налоксоном (3,25 мг/кг) выявление скрытой сенсибилизации с использованием модели удаления третьего моляра нижней челюсти (TME) с более выраженным повреждением тканей, чем модель BI. Конечными точками являются восстановление боли и гипералгезии в фазе разрешения через 4-5 недель после операции ТМЭ. Во-вторых, в исследовании изучается возможная взаимосвязь доза-реакция между тремя стабильными концентрациями налоксона, достигаемыми при целевой контролируемой инфузии (TCI).
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Copenhagen, Дания, 2200
- Neuroscience Center, Copenhagen University Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
- Здоровый мужчина
- Возраст, минимум 18 лет и максимум 65 лет
- Подписанное информированное согласие
- Участники подверглись одностороннему, первичному, ретинированному, неосложненному удалению третьего моляра нижней челюсти за 4 недели (+ 3 дня) до обследования в День 1.
- Стандартизированная хирургическая процедура.
- Образец мочи без следов опиоидов (морфин, метадон, бупренорфин, кодеин, трамадол, кетобемидон, оксикодон, гидроморфон, декстрометорфан)
- АСА I-II
- Индекс массы тела (ИМТ): 18 < ИМТ < 30 кг/м2
КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
- Участники, которые не говорят или не понимают по-датски
- Участники, которые не могут сотрудничать со следствием
- Участники, перенесшие ранее операцию в нижнечелюстной области
- Участники с болью в покое> 3 (NRS [0: нет боли; 10: сильная воспринимаемая боль])
- Боль, связанная с активностью, в операционном поле > 5 баллов (NRS)
- Аллергическая реакция на морфин или другие опиоиды (включая налоксон),
- Злоупотребление алкоголем или наркотиками - по оценке следователя
- Применение психотропных препаратов (за исключением СИОЗС)
- Неврологическое или психическое заболевание
- Состояние хронической боли
- Регулярное употребление обезболивающих препаратов
- Повреждения кожи или татуировки в областях оценки
- Повреждения нервов в местах оценки (например, после травмы, стоматологической операции)
- Использование отпускаемых по рецепту лекарств за неделю до суда
- Использование безрецептурных (OTC) препаратов за 48 часов до исследования
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Фундаментальная наука
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Назначение кроссовера
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Налоксон в высоких дозах
Налоксон 4 мг/мл в/в
инфузия, всего 3,25 мг/кг, целевая контролируемая инфузия с тремя скоростями инфузии (0,25 мг/кг; 0,75 мг/кг; 2,25 мг/кг) длительностью 25 минут каждая)
|
инфузия активного препарата
Другие имена:
|
|
Плацебо Компаратор: Физиологический раствор
0,9% физиологический раствор, в/в.
инфузия, всего 0,81 мл/кг, целевая контролируемая инфузия с тремя скоростями инфузии (0,06 мл/кг; 0,19 мл/кг; 0,56 мл/кг) продолжительностью 25 мин каждая.
|
компаратор плацебо
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение комбинированного показателя боли (числовая оценочная шкала (NRS); 0 = отсутствие боли; 10 = сильная воспринимаемая боль)
Временное ограничение: 1-й сеанс: через 4 недели после ТМЭ-операции; 2-й сеанс: через 1 неделю. На каждом занятии ставятся оценки: от -20 до -8 мин; от 15 до 25 мин (TCI-шаг 1); от 40 до 50 мин (TCI-шаг 2); и от 65 до 75 мин (TCI-шаг 3) относительно начала TCI.
|
в покое + жевательная боль + боль при внешней альгометрии (100 кПа) в месте повреждения
|
1-й сеанс: через 4 недели после ТМЭ-операции; 2-й сеанс: через 1 неделю. На каждом занятии ставятся оценки: от -20 до -8 мин; от 15 до 25 мин (TCI-шаг 1); от 40 до 50 мин (TCI-шаг 2); и от 65 до 75 мин (TCI-шаг 3) относительно начала TCI.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Вторичная зона гипералгезии/аллодинии на участках кожи нижней челюсти, непосредственно перекрывающих хирургическую и контралатеральную сторону
Временное ограничение: 1-й сеанс: через 4 недели после ТМЭ-операции; 2-й сеанс: через 1 неделю. На каждом занятии ставятся оценки: от -20 до -8 мин; от 15 до 25 мин (TCI-шаг 1); от 40 до 50 мин (TCI-шаг 2); и от 65 до 75 мин (TCI-шаг 3) относительно начала TCI.
|
Оценки гипералгезии/аллодинии с нейлоновой мононитью (номинальное значение 4,93 [сила изгиба: среднее +/- SD = 69 +/- 14 мН]
|
1-й сеанс: через 4 недели после ТМЭ-операции; 2-й сеанс: через 1 неделю. На каждом занятии ставятся оценки: от -20 до -8 мин; от 15 до 25 мин (TCI-шаг 1); от 40 до 50 мин (TCI-шаг 2); и от 65 до 75 мин (TCI-шаг 3) относительно начала TCI.
|
|
Время реакции онлайн
Временное ограничение: 1-й сеанс: через 4 недели после ТМЭ-операции; 2-й сеанс: через 1 неделю. На каждом занятии ставятся оценки: от -20 до -8 мин; от 15 до 25 мин (TCI-шаг 1); от 40 до 50 мин (TCI-шаг 2); и от 65 до 75 мин (TCI-шаг 3) относительно начала TCI.
|
измеряется с помощью http://getyourwebsiteherecom/jswb/rttest01.htm.
Это компьютерное приложение показывает красно-зеленый сигнал светофора.
Участникам предлагается нажать кнопку, когда цвет индикатора изменится с красного на зеленый.
Используются три измерения, а среднее значение используется в качестве репрезентативной оценки времени реакции.
|
1-й сеанс: через 4 недели после ТМЭ-операции; 2-й сеанс: через 1 неделю. На каждом занятии ставятся оценки: от -20 до -8 мин; от 15 до 25 мин (TCI-шаг 1); от 40 до 50 мин (TCI-шаг 2); и от 65 до 75 мин (TCI-шаг 3) относительно начала TCI.
|
|
Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS)
Временное ограничение: 1-й сеанс: через 4 недели после ТМЭ-операции; 2-й сеанс: через 1 неделю. Только предварительная инфузия
|
HADS используется для оценки тревоги и признаков депрессии.
Основываясь на 14 вопросах о состоянии субъекта за предыдущую неделю, HADS измеряет возбуждение/тревогу и депрессию с помощью двух подшкал (каждая из которых содержит семь вопросов).
Участники должны ответить на каждый вопрос по шкале от 0 до 3. Две субшкалы суммируются отдельно.
Максимальная оценка по каждой подшкале составляет 21 балл, а оценка 11 и более баллов предполагает, что участник может страдать от тревоги или депрессии.
В случае оценки > 11 баллов по подшкале депрессии HADS врач решает, имеются ли клинические признаки депрессии.
Если есть признаки депрессии, этот диагноз будет сообщен участнику.
Участник будет проинформирован о том, что диагноз депрессии основывается на клинических оценках — шкала HADS может быть включена в диагностическую процедуру.
Если участники желают, он должен посетить своего терапевта для диагностики и возможного лечения.
|
1-й сеанс: через 4 недели после ТМЭ-операции; 2-й сеанс: через 1 неделю. Только предварительная инфузия
|
|
Шкала катастрофизации боли (PCS)
Временное ограничение: 1-й сеанс: через 4 недели после ТМЭ-операции; 2-й сеанс: через 1 неделю. Только предварительная инфузия
|
PCS состоит из 13 вопросов, разделенных на три части: размышления, преувеличение и беспомощность.
На вопросы отвечают по шкале от 0 до 4. Имеются данные о катастрофических мыслях при сумме баллов > 30 баллов.
|
1-й сеанс: через 4 недели после ТМЭ-операции; 2-й сеанс: через 1 неделю. Только предварительная инфузия
|
|
Клиническая шкала отмены опиатов (COWS)
Временное ограничение: 1-й сеанс: через 4 недели после ТМЭ-операции; 2-й сеанс: через 1 неделю. На каждом занятии ставятся оценки: от -20 до -8 мин; от 15 до 25 мин (TCI-шаг 1); от 40 до 50 мин (TCI-шаг 2); и от 65 до 75 мин (TCI-шаг 3) относительно начала TCI.
|
Клиническая шкала отмены опиатов (COWS) представляет собой шкалу, основанную на эксперте, оценивающую признаки отмены опиоидов.
Классификация симптомов, т. е. изменение частоты сердечных сокращений, потливость, беспокойство, размер зрачков, боли в костях или суставах, насморк или слезотечение, тошнота, рвота, диарея, тремор, зевота, тревога или раздражительность и «мурашки по коже», производится в 11 категории.
COWS-баллы делятся на: 5-12 = легкая; 13-24 = умеренный; 25-36 = умеренно тяжелая; > 36 = тяжелые реакции отмены.
|
1-й сеанс: через 4 недели после ТМЭ-операции; 2-й сеанс: через 1 неделю. На каждом занятии ставятся оценки: от -20 до -8 мин; от 15 до 25 мин (TCI-шаг 1); от 40 до 50 мин (TCI-шаг 2); и от 65 до 75 мин (TCI-шаг 3) относительно начала TCI.
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Mads U Werner, MD, DMSc, Neuroscience Center, Copenhagen University Hospital, Denmark
- Учебный стул: Bradley K Taylor, M.Sc., Ph.D., Department of Physiology, University of Kentucky Medical Center
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Pielsticker A, Haag G, Zaudig M, Lautenbacher S. Impairment of pain inhibition in chronic tension-type headache. Pain. 2005 Nov;118(1-2):215-23. doi: 10.1016/j.pain.2005.08.019. Epub 2005 Oct 3.
- Brennum J, Kaiser F, Dahl JB. Effect of naloxone on primary and secondary hyperalgesia induced by the human burn injury model. Acta Anaesthesiol Scand. 2001 Sep;45(8):954-60. doi: 10.1034/j.1399-6576.2001.450806.x.
- Price DD, Staud R, Robinson ME, Mauderli AP, Cannon R, Vierck CJ. Enhanced temporal summation of second pain and its central modulation in fibromyalgia patients. Pain. 2002 Sep;99(1-2):49-59. doi: 10.1016/s0304-3959(02)00053-2.
- van Wilgen CP, Keizer D. The sensitization model to explain how chronic pain exists without tissue damage. Pain Manag Nurs. 2012 Mar;13(1):60-5. doi: 10.1016/j.pmn.2010.03.001. Epub 2010 Jul 22.
- Koppert W, Filitz J, Troster A, Ihmsen H, Angst M, Flor H, Schuttler J, Schmelz M. Activation of naloxone-sensitive and -insensitive inhibitory systems in a human pain model. J Pain. 2005 Nov;6(11):757-64. doi: 10.1016/j.jpain.2005.07.002.
- Campillo A, Cabanero D, Romero A, Garcia-Nogales P, Puig MM. Delayed postoperative latent pain sensitization revealed by the systemic administration of opioid antagonists in mice. Eur J Pharmacol. 2011 Apr 25;657(1-3):89-96. doi: 10.1016/j.ejphar.2011.01.059. Epub 2011 Feb 4.
- Taylor BK, Corder G. Endogenous analgesia, dependence, and latent pain sensitization. Curr Top Behav Neurosci. 2014;20:283-325. doi: 10.1007/7854_2014_351.
- Corder G, Doolen S, Donahue RR, Winter MK, Jutras BL, He Y, Hu X, Wieskopf JS, Mogil JS, Storm DR, Wang ZJ, McCarson KE, Taylor BK. Constitutive mu-opioid receptor activity leads to long-term endogenous analgesia and dependence. Science. 2013 Sep 20;341(6152):1394-9. doi: 10.1126/science.1239403. Erratum In: Science. 2013 Nov 8;342(6159):693.
- Pereira MP, Werner MU, Ringsted TK, Rowbotham MC, Taylor BK, Dahl JB. Does naloxone reinstate secondary hyperalgesia in humans after resolution of a burn injury? A placebo-controlled, double-blind, randomized, cross-over study. PLoS One. 2013 May 31;8(5):e64608. doi: 10.1371/journal.pone.0064608. Print 2013.
- Pereira MP, Donahue RR, Dahl JB, Werner M, Taylor BK, Werner MU. Endogenous Opioid-Masked Latent Pain Sensitization: Studies from Mouse to Human. PLoS One. 2015 Aug 25;10(8):e0134441. doi: 10.1371/journal.pone.0134441. eCollection 2015.
- Edwards RR, Ness TJ, Fillingim RB. Endogenous opioids, blood pressure, and diffuse noxious inhibitory controls: a preliminary study. Percept Mot Skills. 2004 Oct;99(2):679-87. doi: 10.2466/pms.99.2.679-687.
- Singla NK, Desjardins PJ, Chang PD. A comparison of the clinical and experimental characteristics of four acute surgical pain models: dental extraction, bunionectomy, joint replacement, and soft tissue surgery. Pain. 2014 Mar;155(3):441-456. doi: 10.1016/j.pain.2013.09.002. Epub 2013 Sep 6.
- Glass PS, Jhaveri RM, Smith LR. Comparison of potency and duration of action of nalmefene and naloxone. Anesth Analg. 1994 Mar;78(3):536-41. doi: 10.1213/00000539-199403000-00021.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оцененный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оцененный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Патологические процессы
- Заболевания нервной системы
- Боль
- Неврологические проявления
- Стоматогнатические заболевания
- Зубные болезни
- Расстройства чувствительности
- Заболевания пульпы зубов
- Соматосенсорные расстройства
- Воспаление
- Острая боль
- Пульпит
- Гипералгезия
- Физиологические эффекты лекарств
- Агенты периферической нервной системы
- Агенты сенсорной системы
- Антагонисты наркотиков
- Налоксон
Другие идентификационные номера исследования
- H-15018869-TME
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования Налоксон
-
Unity Health TorontoOCAD University; Toronto Public HealthЗавершенный