Efeito de altas doses de naloxona após extração de terceiros molares (TME)
Efeito da Infusão de Naloxona Alvo-Controlada em Altas Doses na Dor e Hiperalgesia em Pacientes Após a Recuperação da Extração de Terceiro Molar Inferior Impactado. Um estudo cruzado randomizado, controlado por placebo e duplo-cego.
Estudos recentes têm focado no papel dos opioides endógenos na sensibilização central. Sabe-se que a sensibilização central está prejudicada ou alterada em condições de dor crônica, como fibromialgia ou cefaléia tensional crônica.
Estudos em animais demonstraram restabelecimento da hipersensibilidade mecânica após a administração de naloxona após a resolução de uma lesão. Isso sugere sensibilização latente. No presente estudo, os investigadores levantam a hipótese de que uma infusão de naloxona alvo-controlada de alta dose (dose total: 3,25 mg/kg) pode restabelecer a dor e a hiperalgesia 6-8 semanas após um procedimento unilateral de correção de hérnia inguinal aberta primária. Os investigadores pretendem mostrar que a sensibilização latente está presente em humanos e é modulada por opioides endógenos.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A naloxona é um fármaco agonista e antagonista inverso dos receptores mu-opióides (MOR) que demonstra, de forma dose-dependente, propriedades hipoalgésicas e hiperalgésicas. Naloxona administrada sistemicamente (3,0-10,0 mg/kg) e naltrexona (0,3-3,0 mg/kg) têm sido usados em roedores para estudar o papel dos opioides endógenos no processamento central da dor. Foi levantada a hipótese de que a modulação opióide endógena da dor é prejudicada ou alterada em condições de dor crônica. A administração de naloxona e naltrexona após a resolução de uma lesão inflamatória demonstrou um restabelecimento da hipersensibilidade a estímulos nocivos, indicando um desmascaramento da sensibilização latente. Assim, tem sido especulado que o sistema opióide endógeno pode desempenhar um papel importante na transição da dor aguda para crônica em humanos.
Em um estudo humano inicial usando um modelo de dor elétrica, a naloxona (21 microg/kg) aumentou a área estabelecida de hiperalgesia secundária (uma medida de sensibilização central).
Em um estudo anterior translacional controlado por placebo, duplo-cego, randomizado e cruzado em humanos saudáveis, os investigadores não conseguiram mostrar o restabelecimento da hiperalgesia secundária induzida por naloxona após a resolução de uma lesão por queimadura de primeiro grau (BI; H- 2-2012-036). Os investigadores levantaram a hipótese de que os resultados negativos eram atribuíveis à baixa dose de naloxona (21 microg/kg) ou talvez lesão insuficiente do tecido para gerar sensibilização latente.
Os investigadores, portanto, em um estudo sequencial, administraram uma dose mais alta de naloxona (2 mg/kg) 7 dias após a indução de uma IB. Os investigadores demonstraram em 4 dos 12 indivíduos o restabelecimento da hiperalgesia secundária. A magnitude da reintegração foi mais pronunciada em hipersensibilizadores (indivíduos desenvolvendo grandes áreas de hiperalgesia secundária imediatamente após o BI). desmascaramento da sensibilização latente utilizando o modelo de extração de terceiro molar mandibular impactado (TME) com uma lesão tecidual mais pronunciada do que o modelo BI. Os endpoints são o restabelecimento da dor e da hiperalgesia na fase de resolução, 4 a 5 semanas após a cirurgia de TME. Em segundo lugar, o estudo examina uma potencial relação dose-resposta entre três concentrações estáveis de naloxona adquiridas por infusão alvo controlada (TCI).
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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-
Copenhagen, Dinamarca, 2200
- Neuroscience Center, Copenhagen University Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
- macho saudável
- Idade, mínimo 18 anos e máximo 65 anos
- Consentimento informado assinado
- Os participantes foram submetidos à extração unilateral, primária, impactada e sem complicações do terceiro molar inferior 4 semanas (+ 3 dias) antes do dia 1 do exame.
- Procedimento cirúrgico padronizado.
- Amostra de urina sem vestígios de opioides (morfina, metadona, buprenorfina, codeína, tramadol, cetobemidona, oxicodona, hidromorfona, dextrometorfano)
- ASA I-II
- Índice de massa corporal (IMC): 18 < IMC < 30 kg/m2
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
- Participantes, que não falam ou entendem dinamarquês
- Participantes, que não podem cooperar com a investigação
- Participantes, que tiveram cirurgias anteriores na região mandibular
- Participantes com dor em repouso > 3 (NRS [0: sem dor; 10: pior dor perceptível])
- Dor relacionada à atividade no campo cirúrgico > 5 (NRS)
- Reação alérgica à morfina ou outros opioides (incluindo naloxona),
- Abuso de álcool ou drogas - de acordo com a avaliação do investigador
- Uso de drogas psicotrópicas (exceto ISRS)
- Doença neurológica ou psiquiátrica
- condição de dor crônica
- Uso regular de analgésicos
- Lesões de pele ou tatuagens nas áreas de avaliação
- Lesões nervosas nos locais de avaliação (por exemplo, após trauma, cirurgia dentária)
- Uso de medicamentos prescritos uma semana antes do julgamento
- Uso de medicamentos de venda livre (OTC) 48 horas antes do julgamento
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Naloxona em alta dose
Naloxona 4 mg/ml i.v.
infusão, total de 3,25 mg/kg, infusão alvo controlada com três taxas de infusão (0,25 mg/kg; 0,75 mg/kg; 2,25 mg/kg) cada uma com 25 min de duração)
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infusão de droga ativa
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Solução salina normal
Soro fisiológico a 0,9%, i.v.
infusão, total de 0,81 ml/kg, infusão alvo controlada com três taxas de infusão (0,06 ml/kg; 0,19 ml/kg; 0,56 ml/kg) cada uma com 25 min de duração.
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comparador de placebo
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração na medida composta de dor (escala de classificação numérica (NRS); 0 = sem dor; 10 = pior dor perceptível)
Prazo: 1ª sessão: 4 semanas após a cirurgia de TME; 2ª sessão: 1 semana depois. A cada sessão são feitas avaliações em: -20 a -8 min; 15 a 25 min (TCI-etapa 1); 40 a 50 min (TCI-etapa 2); e 65 a 75 min (etapa 3 do TCI) em relação ao início do TCI.
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em repouso + dor mastigatória + dor durante algometria externa (100 kPa) no local da lesão
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1ª sessão: 4 semanas após a cirurgia de TME; 2ª sessão: 1 semana depois. A cada sessão são feitas avaliações em: -20 a -8 min; 15 a 25 min (TCI-etapa 1); 40 a 50 min (TCI-etapa 2); e 65 a 75 min (etapa 3 do TCI) em relação ao início do TCI.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Área secundária de hiperalgesia/alodinia em locais de pele mandibular diretamente sobrepostos ao lado cirúrgico e contralateral
Prazo: 1ª sessão: 4 semanas após a cirurgia de TME; 2ª sessão: 1 semana depois. A cada sessão são feitas avaliações em: -20 a -8 min; 15 a 25 min (TCI-etapa 1); 40 a 50 min (TCI-etapa 2); e 65 a 75 min (etapa 3 do TCI) em relação ao início do TCI.
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Avaliações de hiperalgesia/alodinia com monofilamento de nylon (valor nominal 4,93 [força de flexão: média +/- SD = 69 +/- 14 mN]
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1ª sessão: 4 semanas após a cirurgia de TME; 2ª sessão: 1 semana depois. A cada sessão são feitas avaliações em: -20 a -8 min; 15 a 25 min (TCI-etapa 1); 40 a 50 min (TCI-etapa 2); e 65 a 75 min (etapa 3 do TCI) em relação ao início do TCI.
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Tempo de reação on-line
Prazo: 1ª sessão: 4 semanas após a cirurgia de TME; 2ª sessão: 1 semana depois. A cada sessão são feitas avaliações em: -20 a -8 min; 15 a 25 min (TCI-etapa 1); 40 a 50 min (TCI-etapa 2); e 65 a 75 min (etapa 3 do TCI) em relação ao início do TCI.
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medido usando http://getyourwebsiteherecom/jswb/rttest01.htm.
Este aplicativo de computador mostra um semáforo vermelho-verde.
Os participantes são instruídos a pressionar o botão quando a luz muda de vermelho para verde.
Três medições são usadas e o valor mediano é usado como uma estimativa representativa do tempo de reação.
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1ª sessão: 4 semanas após a cirurgia de TME; 2ª sessão: 1 semana depois. A cada sessão são feitas avaliações em: -20 a -8 min; 15 a 25 min (TCI-etapa 1); 40 a 50 min (TCI-etapa 2); e 65 a 75 min (etapa 3 do TCI) em relação ao início do TCI.
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Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS)
Prazo: 1ª sessão: 4 semanas após a cirurgia de TME; 2ª sessão: 1 semana depois. Apenas pré-infusão
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A HADS é usada para avaliar ansiedade e sinais de depressão.
Com base em 14 questões sobre o estado do sujeito na semana anterior, a HADS mede agitação/ansiedade e depressão por meio de duas subescalas (cada uma contendo sete questões).
Os participantes devem responder a cada pergunta em uma escala de 0 a 3. As duas subescalas são somadas separadamente.
A pontuação máxima de cada subescala é de 21 pontos e uma pontuação de 11 ou mais pontos sugere que o participante pode estar sofrendo de ansiedade ou depressão.
Em caso de pontuação > 11 pontos na subescala de depressão da HADS, o médico decidirá se há sinais clínicos de depressão.
Se houver sinais de depressão, esse diagnóstico será informado ao participante.
O participante será informado de que o diagnóstico de depressão é baseado em avaliações clínicas - a escala HADS pode ser incluída no procedimento diagnóstico.
Se for desejo do participante, ele deve visitar seu clínico geral para diagnóstico e eventual tratamento.
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1ª sessão: 4 semanas após a cirurgia de TME; 2ª sessão: 1 semana depois. Apenas pré-infusão
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Escala de catastrofização da dor (PCS)
Prazo: 1ª sessão: 4 semanas após a cirurgia de TME; 2ª sessão: 1 semana depois. Apenas pré-infusão
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O PCS consiste em 13 questões divididas em três seções: ruminação, exagero e desamparo.
As questões são respondidas de acordo com uma escala de 0 a 4. Há evidências de pensamentos catastróficos com escore total > 30 pontos.
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1ª sessão: 4 semanas após a cirurgia de TME; 2ª sessão: 1 semana depois. Apenas pré-infusão
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Escala Clínica de Abstinência de Opiáceos (COWS)
Prazo: 1ª sessão: 4 semanas após a cirurgia de TME; 2ª sessão: 1 semana depois. A cada sessão são feitas avaliações em: -20 a -8 min; 15 a 25 min (TCI-etapa 1); 40 a 50 min (TCI-etapa 2); e 65 a 75 min (etapa 3 do TCI) em relação ao início do TCI.
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A Escala Clínica de Abstinência de Opiáceos (COWS) é uma escala baseada no examinador que avalia os sinais de abstinência de opiáceos.
A classificação dos sintomas, ou seja, alterações na frequência cardíaca, sudorese, inquietação, tamanho da pupila, dores nos ossos ou nas articulações, coriza ou lacrimejamento, náusea, vômito, diarreia, tremor, bocejo, ansiedade ou irritabilidade e "arrepio" são feitas em 11 categorias.
As pontuações COWS são divididas em: 5-12 = leve; 13-24 = moderado; 25-36 = moderadamente grave;> 36 = reações de abstinência graves.
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1ª sessão: 4 semanas após a cirurgia de TME; 2ª sessão: 1 semana depois. A cada sessão são feitas avaliações em: -20 a -8 min; 15 a 25 min (TCI-etapa 1); 40 a 50 min (TCI-etapa 2); e 65 a 75 min (etapa 3 do TCI) em relação ao início do TCI.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Mads U Werner, MD, DMSc, Neuroscience Center, Copenhagen University Hospital, Denmark
- Cadeira de estudo: Bradley K Taylor, M.Sc., Ph.D., Department of Physiology, University of Kentucky Medical Center
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Pielsticker A, Haag G, Zaudig M, Lautenbacher S. Impairment of pain inhibition in chronic tension-type headache. Pain. 2005 Nov;118(1-2):215-23. doi: 10.1016/j.pain.2005.08.019. Epub 2005 Oct 3.
- Brennum J, Kaiser F, Dahl JB. Effect of naloxone on primary and secondary hyperalgesia induced by the human burn injury model. Acta Anaesthesiol Scand. 2001 Sep;45(8):954-60. doi: 10.1034/j.1399-6576.2001.450806.x.
- Price DD, Staud R, Robinson ME, Mauderli AP, Cannon R, Vierck CJ. Enhanced temporal summation of second pain and its central modulation in fibromyalgia patients. Pain. 2002 Sep;99(1-2):49-59. doi: 10.1016/s0304-3959(02)00053-2.
- van Wilgen CP, Keizer D. The sensitization model to explain how chronic pain exists without tissue damage. Pain Manag Nurs. 2012 Mar;13(1):60-5. doi: 10.1016/j.pmn.2010.03.001. Epub 2010 Jul 22.
- Koppert W, Filitz J, Troster A, Ihmsen H, Angst M, Flor H, Schuttler J, Schmelz M. Activation of naloxone-sensitive and -insensitive inhibitory systems in a human pain model. J Pain. 2005 Nov;6(11):757-64. doi: 10.1016/j.jpain.2005.07.002.
- Campillo A, Cabanero D, Romero A, Garcia-Nogales P, Puig MM. Delayed postoperative latent pain sensitization revealed by the systemic administration of opioid antagonists in mice. Eur J Pharmacol. 2011 Apr 25;657(1-3):89-96. doi: 10.1016/j.ejphar.2011.01.059. Epub 2011 Feb 4.
- Taylor BK, Corder G. Endogenous analgesia, dependence, and latent pain sensitization. Curr Top Behav Neurosci. 2014;20:283-325. doi: 10.1007/7854_2014_351.
- Corder G, Doolen S, Donahue RR, Winter MK, Jutras BL, He Y, Hu X, Wieskopf JS, Mogil JS, Storm DR, Wang ZJ, McCarson KE, Taylor BK. Constitutive mu-opioid receptor activity leads to long-term endogenous analgesia and dependence. Science. 2013 Sep 20;341(6152):1394-9. doi: 10.1126/science.1239403. Erratum In: Science. 2013 Nov 8;342(6159):693.
- Pereira MP, Werner MU, Ringsted TK, Rowbotham MC, Taylor BK, Dahl JB. Does naloxone reinstate secondary hyperalgesia in humans after resolution of a burn injury? A placebo-controlled, double-blind, randomized, cross-over study. PLoS One. 2013 May 31;8(5):e64608. doi: 10.1371/journal.pone.0064608. Print 2013.
- Pereira MP, Donahue RR, Dahl JB, Werner M, Taylor BK, Werner MU. Endogenous Opioid-Masked Latent Pain Sensitization: Studies from Mouse to Human. PLoS One. 2015 Aug 25;10(8):e0134441. doi: 10.1371/journal.pone.0134441. eCollection 2015.
- Edwards RR, Ness TJ, Fillingim RB. Endogenous opioids, blood pressure, and diffuse noxious inhibitory controls: a preliminary study. Percept Mot Skills. 2004 Oct;99(2):679-87. doi: 10.2466/pms.99.2.679-687.
- Singla NK, Desjardins PJ, Chang PD. A comparison of the clinical and experimental characteristics of four acute surgical pain models: dental extraction, bunionectomy, joint replacement, and soft tissue surgery. Pain. 2014 Mar;155(3):441-456. doi: 10.1016/j.pain.2013.09.002. Epub 2013 Sep 6.
- Glass PS, Jhaveri RM, Smith LR. Comparison of potency and duration of action of nalmefene and naloxone. Anesth Analg. 1994 Mar;78(3):536-41. doi: 10.1213/00000539-199403000-00021.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças do Sistema Nervoso
- Dor
- Manifestações Neurológicas
- Doenças estomatognáticas
- Doenças de dente
- Distúrbios da Sensação
- Doenças da polpa dentária
- Distúrbios somatossensoriais
- Inflamação
- Dor aguda
- Pulpite
- Hiperalgesia
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Agentes do Sistema Sensorial
- Antagonistas Narcóticos
- Naloxona
Outros números de identificação do estudo
- H-15018869-TME
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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