Obinutuzumab, venetoclax y lenalidomida en el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin de células B en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
• No se permite venetoclax anterior u otros inhibidores de la familia BCL-2 o lenalidomida anterior
• Depuración de creatinina >= 50 ml/min usando una depuración de creatinina de 24 horas o una depuración de creatinina estimada usando la ecuación de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina =< 1,5 x límite superior normal (ULN) a menos que se deba al síndrome de Gilbert
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) =< 3 x LSN
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3

• Plaquetas >= 75,000/mm^3

  • A menos que esté relacionado con la afectación de la médula ósea con la enfermedad, en cuyo caso las plaquetas deben ser >= 50 000/mm^3
• Recuperación a =< grado 1 de todas las toxicidades asociadas con la terapia previa excepto la alopecia
• Linfoma no Hodgkin (LNH) de células B confirmado histológicamente de cualquiera de los siguientes subtipos reconocidos por la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS): linfoma de Burkitt, linfoma de células B inclasificable con características intermedias entre el linfoma difuso de células B grandes y el linfoma de Burkitt , linfoma difuso de células B grandes, linfoma de la zona marginal o linfoma folicular; los pacientes con evidencia de transformación histológica a linfoma difuso de células B grandes de LNH indolente son elegibles
• Al menos una terapia previa; se permite el trasplante autólogo previo de células madre; los pacientes con linfoma agresivo que no hayan recibido terapia de dosis alta (HDT)/trasplante autólogo de células madre (ASCT) no deben ser elegibles para HDT/ASCT; no se permite el trasplante alogénico previo de células madre
• Los pacientes con linfoma indolente deben tener una indicación de tratamiento a juicio del investigador
• Enfermedad medible radiográficamente mediante tomografía computarizada (TC), definida como al menos un ganglio > 1,5 cm de tamaño o enfermedad evaluable
• Todos los participantes del estudio deben estar registrados en el programa obligatorio de estrategia de mitigación y evaluación de riesgos (REMS) de Revlimid, y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos del programa REMS.
• Las mujeres con potencial reproductivo deben cumplir con las pruebas de embarazo programadas según lo requerido en el programa Revlimid REMS
• Capaz de tomar aspirina (81 o 325 mg) diariamente como anticoagulación profiláctica (los pacientes con intolerancia a la aspirina (AAS) pueden usar heparina de bajo peso molecular o equivalente)
• COHORTE DE EXPANSIÓN
• La cohorte A incluirá a 10 pacientes con diagnóstico de linfoma difuso de células B grandes; Linfoma de células B inclasificable con características intermedias entre el linfoma difuso de células B grandes y el linfoma de Burkitt (linfoma de doble golpe), el linfoma de Burkitt y el linfoma transformado
• La cohorte B incluirá a 20 pacientes con diagnóstico de linfoma folicular, grado 1-2 y 3A; se excluye el grado 3B; No se permiten los diagnósticos realizados solo con una aspiración con aguja fina o una biopsia de médula ósea.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con compromiso activo del sistema nervioso central (SNC) con linfoma no son elegibles
• Los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la leucemia de células T humanas 1 (HTLV-1) no son elegibles
• Evidencia de infección activa por hepatitis B, basada en antígeno de superficie positivo o reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del ácido desoxirribonucleico (ADN) de hepatitis B, o infección activa por hepatitis C; los pacientes con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos deben tomar profilaxis con lamivudina o equivalente y estar dispuestos a someterse a pruebas de PCR de ADN de hepatitis B mensuales
• No se permite el trasplante alogénico previo de células madre
• Incapacidad para tragar cápsulas o síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado o colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática u obstrucción intestinal parcial o total que probablemente interfiera con la administración, absorción o metabolismo de venetoclax o lenalidomida
• Cualquier quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Los pacientes pueden tomar esteroides para el control de la enfermedad hasta 24 horas antes de la inscripción en el estudio.
• Cualquier enfermedad, condición médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de venetoclax y lenalidomida, o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Un estado de discapacidad cardiovascular de la clase de la Asociación del Corazón de Nueva York >= 2
• Antecedentes de reacciones alérgicas graves a anticuerpos monoclonales humanizados
• Antecedentes de otras neoplasias malignas que pudieran afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados; las pacientes con antecedentes de carcinoma de células basales o escamosas tratado de forma curativa o melanoma de la piel en estadio 1 o carcinoma in situ del cuello uterino son elegibles; también se excluirán los pacientes con una neoplasia maligna que haya sido tratada con cirugía sola con intención curativa; las personas en remisión documentada sin tratamiento durante >= 2 años antes de la inscripción pueden incluirse a discreción del investigador
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o análogos
• Infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas, parasitarias o de otro tipo activas conocidas (excluidas las infecciones fúngicas de los lechos ungueales) en el momento de la inscripción en el estudio, o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos u hospitalización (relacionado con la finalización del ciclo de antibióticos). ) dentro de las 4 semanas previas a la terapia del estudio
• Requiere el uso de warfarina (debido a las posibles interacciones farmacológicas que pueden aumentar potencialmente la exposición a la warfarina)

• Recibió los siguientes agentes dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de venetoclax:

  • Inhibidores fuertes y moderados de CYP3A
  • Inductores fuertes y moderados de CYP3A
  • Toronja consumida, productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores a la primera dosis de venetoclax
• Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluida hepatitis viral o de otro tipo, abuso actual de alcohol o cirrosis
• Recepción de vacunas de virus vivos dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o necesidad de vacunas de virus vivos en cualquier momento durante el tratamiento del estudio
• Cirugía mayor reciente (dentro de las 6 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio) que no sea para diagnóstico
• Síndrome de malabsorción u otra afección que impide la vía de administración enteral
• Alergia conocida tanto a los inhibidores de la xantina oxidasa como a la rasburicasa
• Embarazada o en período de lactancia, o con la intención de quedar embarazada durante el estudio