Pirfenidona para la disfunción crónica restrictiva del aloinjerto pulmonar (PIRCLAD)
A pesar de los avances en el trasplante de pulmón, la mediana de supervivencia sigue siendo solo del 55% a los 5 años. La principal limitación para la supervivencia a largo plazo es el desarrollo de disfunción crónica del injerto pulmonar. En aproximadamente el 30% de los casos, la disfunción crónica del injerto pulmonar tiene un fenotipo restrictivo (RCLAD) caracterizado por fibrosis con progresión rápida a insuficiencia respiratoria. Aproximadamente el 60% de los pacientes con RCLAD mueren dentro de un año, ya que actualmente no hay terapias disponibles.
RCLAD, como la Fibrosis Pulmonar Idiopática (IPF), se caracteriza por la proliferación de fibroblastos, el depósito de matriz extracelular y la distorsión arquitectónica que conduce a la cicatrización pulmonar progresiva y la muerte. Dadas sus similitudes, existe un gran interés en la comunidad internacional de trasplantes para investigar si el fármaco antifibrótico pirfenidona puede retrasar la progresión de RCLAD como lo hace con la FPI. Se ha demostrado que la pirfenidona es segura y eficaz en pacientes con FPI y está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos.
Este protocolo evaluará la seguridad y tolerabilidad de la pirfenidona en receptores de trasplante de pulmón con RCLAD. Los receptores de trasplantes toman medicamentos inmunosupresores cuidadosamente ajustados de por vida para evitar el rechazo del aloinjerto. La literatura actual sugiere que es posible que sea necesario ajustar la dosis de tacrolimus, el principal fármaco antirrechazo, cuando se toma en combinación con pirfenidona. Los investigadores evaluarán los efectos secundarios de la pirfenidona en combinación con el régimen inmunosupresor y determinarán la magnitud del ajuste de la dosis de tacrolimus. Los resultados de este estudio piloto proporcionarán la base para un ensayo de control aleatorio multicéntrico para evaluar la eficacia de la pirfenidona en la desaceleración de la progresión de RCLAD.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
A pesar de los avances en el trasplante de pulmón, la mediana de supervivencia sigue siendo sólo del 55 % a los 5 años. La principal causa de muerte es la disfunción crónica del injerto pulmonar (CLAD), que ocurre en el 43 % de los receptores a los 5 años. Recientemente, se ha reconocido que CLAD puede tener un fenotipo obstructivo (BOS) o restrictivo (RCLAD), también conocido como síndrome de aloinjerto restrictivo (RAS), y que ambos pueden coexistir. Estos fenotipos difieren no solo en sus características espirométricas, radiográficas e histológicas, sino también en sus tasas de progresión y supervivencia. Por lo tanto, existe una necesidad crítica de encontrar terapias distintas al retrasplante, que sigue siendo la única opción terapéutica eficaz y explorar la patobiología que impulsa la RCLAD.
RCLAD comparte características con la fibrosis pulmonar idiopática (IPF), incluido su curso progresivo y letal, depósito de matriz extracelular, distorsión arquitectónica, proliferación de fibroblastos y telómeros cortos en las células epiteliales del pulmón. Estas características comunes sugieren que RCLAD e IPF pueden compartir patogénesis molecular. Como resultado, algunos han explorado el uso de medicamentos antifibróticos aprobados por la FDA para la FPI en RCLAD en informes de casos.
Esta propuesta tiene como objetivo recopilar los datos preliminares necesarios para diseñar un ensayo controlado aleatorio (ECA) multicéntrico de pirfenidona para RCLAD. Para hacerlo, los investigadores primero necesitan evidencia de tolerabilidad, para comprender las interacciones farmacológicas con el régimen inmunosupresor utilizado para mantener la función del aloinjerto y evidencia temprana de que la pirfenidona puede retrasar la disminución de la FVC y la progresión radiográfica en RCLAD.
La evidencia de que la pirfenidona es bien tolerada en los receptores de trasplantes y que ralentiza la progresión de RCLAD sería un cambio de paradigma. Además, identificar a los sujetos con riesgo de RCLAD antes del inicio de los cambios espirométricos permitiría iniciar antes las intervenciones terapéuticas, maximizando su beneficio. Encontrar biomarcadores que predigan la respuesta a la pirfenidona identificaría a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
- University of California, San Francisco
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Sujeto que se sometió a un trasplante de pulmón bilateral en la Universidad de California en San Francisco (UCSF) y tiene un diagnóstico de RCLAD basado en la clasificación International Heart and Lung Transplant (ISHLT). El diagnóstico de RCLAD se basa en la espirometría (volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) ≤ 80 % y FVC ≤ 80 % de la mejor línea de base posterior al trasplante) y tomografía computarizada (p. fibroelastosis pleuroparenquimatosa).
Criterio de exclusión:
- Disminución de la FVC relacionada con causas no relacionadas con RCLAD (p. edema pulmonar, derrame pleural, etc.).
- Pacientes con cualquier comorbilidad grave que complique RCLAD que pueda determinar su pronóstico y nivel funcional (p. enfermedad maligna activa) en los últimos 12 meses
- Pacientes que han vuelto a fumar después del trasplante
- Insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min calculado por la fórmula CKD-Epi)
- Bilirrubina total por encima del límite superior del rango normal (LSN)
- Aspartato o alanina aminotransferasa (AST o ALT) > 3 veces el LSN.
- Alergia conocida de hipersensibilidad a la pirfenidona
- El embarazo
- Uso continuo o uso esperado de cualquiera de las siguientes terapias:
- Inhibidores potentes de CYP1A2 (p. fluvoxamina o enoxacina).
- Inhibidores moderados de CAYP1A2 (p. ej., mexiletina, tiabendazol o fenilpropanolamina). La ciprofloxacina solo se permitirá en dosis iguales o inferiores a 500 mg dos veces al día.
- Incapacidad para proporcionar consentimiento informado.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Brazo de tratamiento
Los sujetos recibirán pirfenidona como parte del tratamiento de su disfunción crónica restrictiva del injerto pulmonar (RCLAD).
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Los sujetos recibirán pirfenidona durante 52 semanas, ajustada a 2403 mg/día (3 cápsulas, 3 veces al día) después de un período de titulación de 4 semanas (1 cápsula, 3 veces al día durante 2 semanas, 2 cápsulas, 3 veces al día durante 2 semanas) durante un total de 56 semanas de pirfenidona.
Los participantes elegibles continuarán con pirfenidona más allá de las 56 semanas.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tolerabilidad de la pirfenidona
Periodo de tiempo: Desde el inicio de la pirfenidona hasta la suspensión o hasta las 56 semanas, lo que ocurra primero.
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El resultado primario será el número de sujetos que suspendan la pirfenidona debido a un evento adverso emergente del tratamiento (TEAE)
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Desde el inicio de la pirfenidona hasta la suspensión o hasta las 56 semanas, lo que ocurra primero.
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Relación de conversión de la dosis de tacrolimus
Periodo de tiempo: Desde el inicio de la pirfenidona hasta la suspensión o hasta las 56 semanas, lo que ocurra primero.
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El resultado será la proporción de tacrolimus mientras toma pirfenidona a tacrolimus antes de pirfenidona corregida para la concentración de tacrolimus en estado estacionario específica del sujeto.
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Desde el inicio de la pirfenidona hasta la suspensión o hasta las 56 semanas, lo que ocurra primero.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio Anual en la Capacidad Vital Forzada (FVC)
Periodo de tiempo: Cambio de FVC desde el inicio (detección) a 1 año o muerte, lo que ocurra primero.
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Los investigadores evaluarán el cambio en la FVC desde el inicio hasta 1 año después del inicio de la pirfenidona en función de las pruebas de función pulmonar realizadas como parte de la atención clínica de rutina (generalmente obtenida cada 3 meses) o la muerte, lo que ocurra primero.
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Cambio de FVC desde el inicio (detección) a 1 año o muerte, lo que ocurra primero.
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Cambio anual en el porcentaje de pulmón afectado por reticulación en la tomografía computarizada de tórax
Periodo de tiempo: Cambio entre la TC de tórax en la selección y en la TC de seguimiento de 1 año realizada como parte de la atención clínica de rutina o muerte, lo que ocurra primero.
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Los investigadores evaluarán el cambio anual en el porcentaje de pulmón afectado por la reticulación comparando la tomografía computarizada de tórax en la selección y una tomografía computarizada de seguimiento de 1 año realizada como parte de la atención clínica de rutina o la muerte, lo que ocurra primero.
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Cambio entre la TC de tórax en la selección y en la TC de seguimiento de 1 año realizada como parte de la atención clínica de rutina o muerte, lo que ocurra primero.
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Cambio anual en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1)
Periodo de tiempo: Cambio de FEV1 desde el inicio (detección) a 1 año o muerte, lo que ocurra primero.
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Los investigadores evaluarán el cambio en el FEV1 desde el inicio hasta 1 año en función de las pruebas de función pulmonar realizadas como parte de la atención clínica de rutina (generalmente obtenida cada 3 meses) o la muerte, lo que ocurra primero.
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Cambio de FEV1 desde el inicio (detección) a 1 año o muerte, lo que ocurra primero.
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Cambio anual en la puntuación de bronquiectasias por tracción en la tomografía computarizada de tórax
Periodo de tiempo: Cambio entre la TC de tórax en la selección y la TC de seguimiento de 1 año realizada como parte de la atención clínica de rutina o muerte, lo que ocurra primero.
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Los investigadores evaluarán el cambio en la puntuación de bronquiectasias por tracción en la tomografía computarizada de tórax en la selección y en una tomografía computarizada de seguimiento de 1 año realizada como parte de la atención clínica de rutina o la muerte, lo que ocurra primero.
La extensión de las bronquiectasias por tracción se calificó primero en cada uno de los seis lóbulos pulmonares por separado (lóbulos superior, medio e inferior derechos, y lóbulos superior, língula e inferior izquierdos) como 0-ausente, 1-leve, 2-moderado o 3-severo, y luego se sumó en una puntuación total de bronquiectasias por tracción [rango 0-18 puntos], con valores más altos que reflejan una mayor extensión de las bronquiectasias por tracción.
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Cambio entre la TC de tórax en la selección y la TC de seguimiento de 1 año realizada como parte de la atención clínica de rutina o muerte, lo que ocurra primero.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Aida A Venado Estrada, MD, University of California, San Francisco
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
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- 16-20710
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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