Pirfenidon na restrykcyjną przewlekłą dysfunkcję alloprzeszczepu płuc (PIRCLAD)
Pomimo postępów w transplantacji płuc, mediana przeżycia wynosi tylko 55% po 5 latach. Głównym ograniczeniem długoterminowego przeżycia jest rozwój przewlekłej dysfunkcji alloprzeszczepu płuc. W około 30% przypadków przewlekła dysfunkcja alloprzeszczepu płuc ma fenotyp restrykcyjny (RCLAD) charakteryzujący się zwłóknieniem z szybkim postępem do niewydolności oddechowej. Około 60% pacjentów z RCLAD umiera w ciągu jednego roku, ponieważ obecnie nie ma dostępnych terapii.
RCLAD, podobnie jak idiopatyczne włóknienie płuc (IPF), charakteryzuje się proliferacją fibroblastów, odkładaniem macierzy pozakomórkowej i zniekształceniami architektonicznymi prowadzącymi do postępującego bliznowacenia płuc i śmierci. Biorąc pod uwagę ich podobieństwa, międzynarodowa społeczność transplantologów jest żywo zainteresowana zbadaniem, czy pirfenidon, lek przeciwzwłóknieniowy, może spowolnić postęp RCLAD, tak jak ma to miejsce w przypadku IPF. Udowodniono, że pirfenidon jest bezpieczny i skuteczny u pacjentów z IPF i został zatwierdzony przez Food and Drug Administration.
Protokół ten oceni bezpieczeństwo i tolerancję pirfenidonu u biorców przeszczepu płuc z RCLAD. Biorcy przeszczepów przyjmują przez całe życie starannie dobrane leki immunosupresyjne, aby zapobiec odrzuceniu alloprzeszczepu. Aktualne piśmiennictwo sugeruje, że dawka takrolimusu, głównego leku zapobiegającego odrzuceniu przeszczepu, może wymagać dostosowania, gdy jest przyjmowany w skojarzeniu z pirfenidonem. Badacze ocenią skutki uboczne pirfenidonu w połączeniu ze schematem immunosupresyjnym i określą wielkość dostosowania dawki takrolimusu. Wyniki tego badania pilotażowego zapewnią podstawę do wieloośrodkowego randomizowanego badania kontrolnego w celu oceny skuteczności pirfenidonu w spowalnianiu postępu RCLAD.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Pomimo postępów w transplantacji płuc, mediana przeżycia wynosi tylko 55% po 5 latach. Główną przyczyną śmierci jest przewlekła dysfunkcja alloprzeszczepu płuc (CLAD), występująca u 43% biorców w wieku 5 lat. Ostatnio uznano, że CLAD może mieć fenotyp obturacyjny (BOS) lub restrykcyjny (RCLAD), znany również jako restrykcyjny zespół alloprzeszczepu (RAS), i że oba mogą współistnieć. Fenotypy te różnią się nie tylko cechami spirometrycznymi, radiograficznymi i histologicznymi, ale także szybkością progresji i przeżycia. W związku z tym istnieje krytyczna potrzeba znalezienia terapii innych niż retransplantacja, która pozostaje jedyną skuteczną opcją terapeutyczną, oraz zbadania patobiologii napędzającej RCLAD.
RCLAD ma wspólne cechy z idiopatycznym włóknieniem płuc (IPF), w tym jego postępujący i śmiertelny przebieg, odkładanie macierzy pozakomórkowej, zniekształcenie architektury, proliferację fibroblastów i krótkie telomery w komórkach nabłonka płuc. Te wspólne cechy sugerują, że RCLAD i IPF mogą mieć wspólną patogenezę molekularną. W rezultacie niektórzy badali stosowanie leków przeciwzwłóknieniowych zatwierdzonych przez FDA dla IPF w RCLAD w opisach przypadków.
Ta propozycja ma na celu zebranie wstępnych danych potrzebnych do zaprojektowania wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania (RCT) pirfenidonu dla RCLAD. Aby to zrobić, badacze najpierw potrzebują dowodów na tolerancję, aby zrozumieć interakcje leków ze schematem immunosupresyjnym stosowanym do utrzymania funkcji alloprzeszczepu i wczesnych dowodów na to, że pirfenidon może spowolnić spadek FVC i progresję radiologiczną w RCLAD.
Dowód na to, że pirfenidon jest dobrze tolerowany przez biorców przeszczepów i że spowalnia postęp RCLAD, byłby zmianą paradygmatu. Ponadto identyfikacja osób zagrożonych RCLAD przed wystąpieniem zmian spirometrycznych pozwoliłaby na wcześniejsze rozpoczęcie interwencji terapeutycznych, maksymalizując ich korzyści. Znalezienie biomarkerów, które przewidują odpowiedź na pirfenidon, pozwoliłoby zidentyfikować pacjentów, którzy najprawdopodobniej odniosą korzyści.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
California
-
San Francisco, California, Stany Zjednoczone, 94143
- University of California, San Francisco
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Pacjent, który przeszedł obustronną transplantację płuc na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco (UCSF) i ma rozpoznanie RCLAD na podstawie klasyfikacji International Heart and Lung Transplant (ISHLT). Rozpoznanie RCLAD opiera się na spirometrii (natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) ≤ 80% i FVC ≤ 80% najlepszej wyjściowej wartości po przeszczepie) oraz tomografii komputerowej (np. fibroelastozy opłucnowo-płucnej).
Kryteria wyłączenia:
- Spadek FVC związany z przyczynami innymi niż RCLAD (np. obrzęk płuc, wysięk opłucnowy itp.).
- Pacjenci z jakąkolwiek ciężką chorobą współistniejącą wikłającą RCLAD, która może wpływać na ich rokowanie i poziom czynnościowy (np. czynna choroba nowotworowa) w ciągu ostatnich 12 miesięcy
- Pacjenci, którzy wrócili do palenia po przeszczepie
- Niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min obliczony według wzoru CKD-Epi)
- Bilirubina całkowita powyżej górnej granicy normy (GGN)
- Aminotransferaza asparaginianowa lub alaninowa (AspAT lub ALT) > 3 razy GGN.
- Znana alergia lub nadwrażliwość na pirfenidon
- Ciąża
- Bieżące stosowanie lub przewidywane stosowanie którejkolwiek z następujących terapii:
- Silne inhibitory CYP1A2 (np. fluwoksamina lub enoksacyna).
- Umiarkowane inhibitory CAYP1A2 (np. meksyletyna, tiabendazol lub fenylopropanoloamina). Cyprofloksacyna będzie dozwolona tylko w dawkach równych lub mniejszych niż 500 mg BID.
- Brak możliwości wyrażenia świadomej zgody.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Ramię zabiegowe
Osobnicy otrzymają Pirfenidon jako część leczenia ich restrykcyjnej przewlekłej dysfunkcji alloprzeszczepu płuc (RCLAD).
|
Pacjenci będą otrzymywać pirfenidon przez 52 tygodnie, miareczkowany do 2403 mg/dzień (3 kapsułki, 3 x dziennie) po 4-tygodniowym okresie zwiększania dawki (1 kapsułka, 3 x dziennie przez 2 tygodnie, 2 kapsułki, 3 x dziennie przez 2 tygodnie) przez łącznie 56 tygodni pirfenidonu.
Kwalifikujący się uczestnicy będą kontynuować pirfenidon przez ponad 56 tygodni.
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Tolerancja pirfenidonu
Ramy czasowe: Od rozpoczęcia stosowania pirfenidonu do odstawienia pirfenidonu lub do 56 tygodnia, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
|
Pierwszorzędowym wynikiem będzie liczba osób, które przerwały podawanie pirfenidonu z powodu zdarzenia niepożądanego związanego z leczeniem (TEAE)
|
Od rozpoczęcia stosowania pirfenidonu do odstawienia pirfenidonu lub do 56 tygodnia, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
|
|
Współczynnik konwersji dawki takrolimusu
Ramy czasowe: Od rozpoczęcia stosowania pirfenidonu do odstawienia pirfenidonu lub do 56 tygodnia, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
|
Wynikiem będzie stosunek takrolimusu-podczas przyjmowania-pirfenidonu do takrolimusu-przed-pirfenidonem, skorygowany o specyficzne stężenie takrolimusu w stanie stacjonarnym u pacjenta.
|
Od rozpoczęcia stosowania pirfenidonu do odstawienia pirfenidonu lub do 56 tygodnia, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Roczna zmiana natężonej pojemności życiowej (FVC)
Ramy czasowe: Zmiana FVC od wartości początkowej (badanie przesiewowe) do 1 roku lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
|
Badacze ocenią zmianę FVC od wartości wyjściowej do 1 roku po rozpoczęciu podawania pirfenidonu na podstawie badań czynności płuc wykonanych w ramach rutynowej opieki klinicznej (zwykle przeprowadzanych co 3 miesiące) lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
|
Zmiana FVC od wartości początkowej (badanie przesiewowe) do 1 roku lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
|
|
Roczna zmiana odsetka płuc dotkniętych siateczką na tomografii komputerowej klatki piersiowej
Ramy czasowe: Zmiana między tomografią komputerową klatki piersiowej podczas badania przesiewowego a badaniem kontrolnym po 1 roku wykonanym w ramach rutynowej opieki klinicznej lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
|
Badacze ocenią roczną zmianę odsetka płuc dotkniętych siateczką, porównując tomografię komputerową klatki piersiowej podczas badania przesiewowego i kontrolną tomografię komputerową po roku, wykonaną w ramach rutynowej opieki klinicznej lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
|
Zmiana między tomografią komputerową klatki piersiowej podczas badania przesiewowego a badaniem kontrolnym po 1 roku wykonanym w ramach rutynowej opieki klinicznej lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
|
|
Roczna zmiana natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy (FEV1)
Ramy czasowe: Zmiana FEV1 od wartości początkowej (badanie przesiewowe) do 1 roku lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
|
Badacze ocenią zmianę FEV1 od wartości wyjściowej do 1 roku na podstawie badań czynnościowych płuc wykonanych w ramach rutynowej opieki klinicznej (zwykle przeprowadzanych co 3 miesiące) lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
|
Zmiana FEV1 od wartości początkowej (badanie przesiewowe) do 1 roku lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
|
|
Coroczna zmiana wyniku rozstrzeni oskrzeli w badaniu TK klatki piersiowej
Ramy czasowe: Zmiana między tomografią komputerową klatki piersiowej podczas badania przesiewowego a kontrolną tomografią komputerową po 1 roku wykonywaną w ramach rutynowej opieki klinicznej lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
|
Badacze ocenią zmianę wyniku rozstrzeni oskrzeli z trakcji w tomografii komputerowej klatki piersiowej podczas badania przesiewowego oraz w kontrolnym tomografii komputerowej po 1 roku, wykonanym w ramach rutynowej opieki klinicznej lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
Stopień rozstrzeni oskrzeli trakcyjnych oceniano najpierw w każdym z sześciu płatów płuc osobno (prawy górny, środkowy i dolny płat oraz lewy górny, językowy i dolny płat) jako 0-nieobecny, 1-łagodny, 2-umiarkowany lub 3-ciężkie, a następnie zsumowane w całkowitą ocenę rozstrzeni oskrzeli trakcyjnych [zakres 0-18 punktów], przy czym wyższe wartości odzwierciedlają większy stopień rozstrzeni oskrzelowych trakcyjnych.
|
Zmiana między tomografią komputerową klatki piersiowej podczas badania przesiewowego a kontrolną tomografią komputerową po 1 roku wykonywaną w ramach rutynowej opieki klinicznej lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Aida A Venado Estrada, MD, University of California, San Francisco
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Verleden GM, Raghu G, Meyer KC, Glanville AR, Corris P. A new classification system for chronic lung allograft dysfunction. J Heart Lung Transplant. 2014 Feb;33(2):127-33. doi: 10.1016/j.healun.2013.10.022. Epub 2013 Oct 24.
- Valapour M, Skeans MA, Smith JM, Edwards LB, Cherikh WS, Callahan ER, Israni AK, Snyder JJ, Kasiske BL. Lung. Am J Transplant. 2016 Jan;16 Suppl 2:141-68. doi: 10.1111/ajt.13671.
- Saito T, Horie M, Sato M, Nakajima D, Shoushtarizadeh H, Binnie M, Azad S, Hwang DM, Machuca TN, Waddell TK, Singer LG, Cypel M, Liu M, Paul NS, Keshavjee S. Low-dose computed tomography volumetry for subtyping chronic lung allograft dysfunction. J Heart Lung Transplant. 2016 Jan;35(1):59-66. doi: 10.1016/j.healun.2015.07.005. Epub 2015 Aug 13.
- Pakhale SS, Hadjiliadis D, Howell DN, Palmer SM, Gutierrez C, Waddell TK, Chaparro C, Davis RD, Keshavjee S, Hutcheon MA, Singer LG. Upper lobe fibrosis: a novel manifestation of chronic allograft dysfunction in lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2005 Sep;24(9):1260-8. doi: 10.1016/j.healun.2004.08.026.
- Ofek E, Sato M, Saito T, Wagnetz U, Roberts HC, Chaparro C, Waddell TK, Singer LG, Hutcheon MA, Keshavjee S, Hwang DM. Restrictive allograft syndrome post lung transplantation is characterized by pleuroparenchymal fibroelastosis. Mod Pathol. 2013 Mar;26(3):350-6. doi: 10.1038/modpathol.2012.171. Epub 2012 Sep 28.
- Sato M, Hwang DM, Waddell TK, Singer LG, Keshavjee S. Progression pattern of restrictive allograft syndrome after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2013 Jan;32(1):23-30. doi: 10.1016/j.healun.2012.09.026. Erratum In: J Heart Lung Transplant. 2013 Jun;32(6):664-6.
- Sato M, Waddell TK, Wagnetz U, Roberts HC, Hwang DM, Haroon A, Wagnetz D, Chaparro C, Singer LG, Hutcheon MA, Keshavjee S. Restrictive allograft syndrome (RAS): a novel form of chronic lung allograft dysfunction. J Heart Lung Transplant. 2011 Jul;30(7):735-42. doi: 10.1016/j.healun.2011.01.712. Epub 2011 Mar 17.
- Todd JL, Jain R, Pavlisko EN, Finlen Copeland CA, Reynolds JM, Snyder LD, Palmer SM. Impact of forced vital capacity loss on survival after the onset of chronic lung allograft dysfunction. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Jan 15;189(2):159-66. doi: 10.1164/rccm.201306-1155OC.
- Verleden SE, de Jong PA, Ruttens D, Vandermeulen E, van Raemdonck DE, Verschakelen J, Vanaudenaerde BM, Verleden GM, Vos R. Functional and computed tomographic evolution and survival of restrictive allograft syndrome after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2014 Mar;33(3):270-7. doi: 10.1016/j.healun.2013.12.011. Epub 2013 Dec 17.
- Verleden GM, Vos R, Verleden SE, De Wever W, De Vleeschauwer SI, Willems-Widyastuti A, Scheers H, Dupont LJ, Van Raemdonck DE, Vanaudenaerde BM. Survival determinants in lung transplant patients with chronic allograft dysfunction. Transplantation. 2011 Sep 27;92(6):703-8. doi: 10.1097/TP.0b013e31822bf790.
- Woodrow JP, Shlobin OA, Barnett SD, Burton N, Nathan SD. Comparison of bronchiolitis obliterans syndrome to other forms of chronic lung allograft dysfunction after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2010 Oct;29(10):1159-64. doi: 10.1016/j.healun.2010.05.012. Epub 2010 Jun 26.
- Verleden SE, Ruttens D, Vandermeulen E, Bellon H, Dubbeldam A, De Wever W, Dupont LJ, Van Raemdonck DE, Vanaudenaerde BM, Verleden GM, Benden C, Vos R. Predictors of survival in restrictive chronic lung allograft dysfunction after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2016 Sep;35(9):1078-84. doi: 10.1016/j.healun.2016.03.022. Epub 2016 Apr 16.
- Verleden SE, Todd JL, Sato M, Palmer SM, Martinu T, Pavlisko EN, Vos R, Neyrinck A, Van Raemdonck D, Saito T, Oishi H, Keshavjee S, Greer M, Warnecke G, Gottlieb J, Haverich A. Impact of CLAD Phenotype on Survival After Lung Retransplantation: A Multicenter Study. Am J Transplant. 2015 Aug;15(8):2223-30. doi: 10.1111/ajt.13281. Epub 2015 Apr 30.
- Fernandez IE, Heinzelmann K, Verleden S, Eickelberg O. Characteristic patterns in the fibrotic lung. Comparing idiopathic pulmonary fibrosis with chronic lung allograft dysfunction. Ann Am Thorac Soc. 2015 Mar;12 Suppl 1:S34-41. doi: 10.1513/AnnalsATS.201410-476MG.
- Alder JK, Chen JJ, Lancaster L, Danoff S, Su SC, Cogan JD, Vulto I, Xie M, Qi X, Tuder RM, Phillips JA 3rd, Lansdorp PM, Loyd JE, Armanios MY. Short telomeres are a risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Sep 2;105(35):13051-6. doi: 10.1073/pnas.0804280105. Epub 2008 Aug 27.
- Vos R, Verleden SE, Ruttens D, Vandermeulen E, Yserbyt J, Dupont LJ, Van Raemdonck DE, De Raedt N, Gheysens O, De Jong PA, Verleden GM, Vanaudenaerde BM. Pirfenidone: a potential new therapy for restrictive allograft syndrome? Am J Transplant. 2013 Nov;13(11):3035-40. doi: 10.1111/ajt.12474. Epub 2013 Sep 18.
- Suhling H, Bollmann B, Gottlieb J. Nintedanib in restrictive chronic lung allograft dysfunction after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2016 Jul;35(7):939-40. doi: 10.1016/j.healun.2016.01.1220. Epub 2016 Feb 9. No abstract available.
- Lancaster L, Albera C, Bradford WZ, Costabel U, du Bois RM, Fagan EA, Fishman RS, Glaspole I, Glassberg MK, King TE Jr, Lederer DJ, Lin Z, Nathan SD, Pereira CA, Swigris JJ, Valeyre D, Noble PW. Safety of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: integrated analysis of cumulative data from 5 clinical trials. BMJ Open Respir Res. 2016 Jan 12;3(1):e000105. doi: 10.1136/bmjresp-2015-000105. eCollection 2016.
- Khanna D, Albera C, Fischer A, Khalidi N, Raghu G, Chung L, Chen D, Schiopu E, Tagliaferri M, Seibold JR, Gorina E. An Open-label, Phase II Study of the Safety and Tolerability of Pirfenidone in Patients with Scleroderma-associated Interstitial Lung Disease: the LOTUSS Trial. J Rheumatol. 2016 Sep;43(9):1672-9. doi: 10.3899/jrheum.151322. Epub 2016 Jul 1.
- King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I, Glassberg MK, Gorina E, Hopkins PM, Kardatzke D, Lancaster L, Lederer DJ, Nathan SD, Pereira CA, Sahn SA, Sussman R, Swigris JJ, Noble PW; ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2083-92. doi: 10.1056/NEJMoa1402582. Epub 2014 May 18. Erratum In: N Engl J Med. 2014 Sep 18;371(12):1172.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 16-20710
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .
Badania kliniczne na Odrzucenie przeszczepu płuc
-
Abramson Cancer Center of the University of PennsylvaniaWycofanePacjenci z chorobą nowotworową poddawani przeszczepowi komórek macierzystych (RCT of ACP for Transplant)
-
Janssen Pharmaceutical K.K.ZakończonyOporna na leczenie Mycobacterium Avium Complex-lung Disease (MAC-LD)Tajwan, Japonia, Korea Południowa
-
Taichung Veterans General HospitalZakończonyKardiotoksyczność | Rak płuca niedrobnokomórkowy (MeSH Term: Carcinoma, Non-Small-Cell Lung) | Działania niepożądane i reakcje niepożądane związane z lekami (Termin MeSH) | Inhibitor kinazy tyrozynowej EGFRTajwan
-
Fondazione del Piemonte per l'OncologiaRekrutacyjnyRak piersi | Rak jajnika | Rak jelita grubego | Czerniak (rak skóry) | Rak płuca niedrobnokomórkowy (MeSH Term: Carcinoma, Non-Small-Cell Lung)Włochy