吡非尼酮治疗限制性慢性肺同种异体移植物功能障碍 (PIRCLAD)
2023年6月14日 更新者：University of California, San Francisco
尽管肺移植取得了进展，但 5 年的中位生存率仍然仅为 55%。 长期生存的主要限制是慢性肺同种异体移植物功能障碍的发展。 在大约 30% 的病例中，慢性肺同种异体移植物功能障碍具有限制性表型 (RCLAD)，其特征是纤维化并迅速进展为呼吸衰竭。 由于目前没有可用的治疗方法，大约 60% 的 RCLAD 患者会在一年内死亡。
RCLAD 与特发性肺纤维化 (IPF) 一样，其特征是成纤维细胞增殖、细胞外基质沉积和结构变形，导致进行性肺瘢痕形成和死亡。 鉴于它们的相似性，国际移植界对研究抗纤维化药物吡非尼酮是否能像减缓 IPF 一样减缓 RCLAD 的进展产生了浓厚的兴趣。 吡非尼酮已被证明对 IPF 患者安全有效，并获得美国食品和药物管理局的批准。
该方案将评估吡非尼酮在患有 RCLAD 的肺移植受者中的安全性和耐受性。 移植受者终生服用经过精心调整的免疫抑制药物，以防止同种异体移植物发生排斥反应。 目前的文献表明，主要抗排斥药物他克莫司与吡非尼酮联合使用时可能需要调整剂量。 研究人员将评估吡非尼酮联合免疫抑制方案的副作用，并确定调整他克莫司剂量的幅度。 该初步研究的结果将为多中心随机对照试验提供基础，以评估吡非尼酮在减缓 RCLAD 进展方面的疗效。
研究概览
详细说明
尽管肺移植取得了进展，但 5 年的中位生存率仍然仅为 55%。 死亡的主要原因是慢性肺同种异体移植物功能障碍 (CLAD)，在 5 年时发生在 43% 的接受者中。 最近，人们认识到 CLAD 可能具有阻塞性 (BOS) 或限制性 (RCLAD) 表型，也称为限制性同种异体移植综合征 (RAS)，并且两者可能共存。 这些表型不仅在肺功能、放射学和组织学特征方面不同，而且在进展率和存活率方面也不同。 因此，迫切需要找到除再移植以外的疗法，这仍然是唯一有效的治疗选择，并探索驱动 RCLAD 的病理生物学。
RCLAD 与特发性肺纤维化 (IPF) 具有共同特征，包括其进行性和致死过程、细胞外基质沉积、结构变形、成纤维细胞增殖和肺上皮细胞中的短端粒。 这些共同特征表明 RCLAD 和 IPF 可能具有共同的分子发病机制。 因此，一些人在病例报告中探索了在 RCLAD 中使用 FDA 批准的 IPF 抗纤维化药物。
该提案旨在收集设计吡非尼酮治疗 RCLAD 的多中心随机对照试验 (RCT) 所需的初步数据。 为此，研究人员首先需要耐受性的证据，了解药物与用于维持同种异体移植物功能的免疫抑制方案的相互作用，以及吡非尼酮可能减缓 FVC 下降和 RCLAD 影像学进展的早期证据。
吡非尼酮在移植受者中的耐受性良好并且它减缓 RCLAD 进展的证据将是范式转变。 此外，在肺活量变化开始之前识别出 RCLAD 风险的受试者将允许更快地开始治疗干预，从而最大限度地提高他们的利益。 寻找预测对吡非尼酮反应的生物标志物将确定最有可能受益的患者。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
10
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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-
California
-
San Francisco、California、美国、94143
- University of California, San Francisco
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 80年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 在加州大学旧金山分校 (UCSF) 接受双侧肺移植并根据国际心肺移植 (ISHLT) 分类诊断为 RCLAD 的受试者。 RCLAD 的诊断基于肺活量测定法（第一秒用力呼气量 (FEV1) ≤ 80% 且 FVC ≤ 移植后最佳基线的 80%）和 CT 扫描（例如 胸膜弹力纤维增生症）的发现。
排除标准：
- 与非 RCLAD 原因相关的 FVC 下降（例如 肺水肿、胸腔积液等）。
- 患有任何严重合并症并发 RCLAD 的患者，这可能决定他们的预后和功能水平（例如 活动性恶性疾病）在过去 12 个月内
- 移植后恢复吸烟的患者
- 肾功能不全（肌酐清除率 < 30 毫升/分钟，由 CKD-Epi 公式计算）
- 总胆红素高于正常范围上限 (ULN)
- 天冬氨酸或丙氨酸氨基转移酶（AST 或 ALT）> ULN 的 3 倍。
- 已知对吡非尼酮过敏
- 怀孕
- 正在使用或预期使用以下任何疗法：
- CYP1A2 的强抑制剂（例如 氟伏沙明或依诺沙星）。
- CAYP1A2 的中度抑制剂（例如美西律、噻菌灵或苯丙醇胺）。仅允许剂量等于或小于 500 mg BID 的环丙沙星。
- 无法提供知情同意。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗臂
受试者将接受吡非尼酮作为其限制性慢性肺同种异体移植物功能障碍 (RCLAD) 治疗的一部分。
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受试者将接受吡非尼酮 52 周，在 4 周滴定期（1 粒胶囊，每天 3 次，持续 2 周，2 粒胶囊，每天 3 次，持续 2 周）后滴定至 2403 mg/天（3 粒胶囊，每天 3 次）总共 56 周的吡非尼酮。
符合条件的参与者将继续使用吡非尼酮超过 56 周。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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吡非尼酮的耐受性
大体时间：从开始使用吡非尼酮直至停药或直至 56 周，以先到者为准。
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主要结果将是由于治疗紧急不良事件 (TEAE) 而停用吡非尼酮的受试者人数
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从开始使用吡非尼酮直至停药或直至 56 周，以先到者为准。
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他克莫司剂量转化率
大体时间：从开始使用吡非尼酮直至停药或直至 56 周，以先到者为准。
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结果将是服用吡非尼酮时服用他克莫司与服用吡非尼酮之前服用他克莫司的比率，该比率针对受试者的特定稳态他克莫司浓度进行了校正。
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从开始使用吡非尼酮直至停药或直至 56 周，以先到者为准。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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用力肺活量 (FVC) 的年度变化
大体时间：FVC 从基线（筛查）变为 1 年或死亡，以先到者为准。
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研究人员将评估 FVC 从基线到吡非尼酮开始后 1 年的变化，基于肺功能测试作为常规临床护理的一部分（通常每 3 个月获得一次）或死亡，以先到者为准。
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FVC 从基线（筛查）变为 1 年或死亡，以先到者为准。
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胸部 CT 扫描中受网状结构影响的肺百分比的年度变化
大体时间：筛查时胸部 CT 与作为常规临床护理或死亡的一部分进行的 1 年随访 CT 扫描之间的变化，以先到者为准。
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研究人员将比较筛选时的胸部 CT 扫描和作为常规临床护理或死亡的一部分进行的 1 年随访 CT 扫描（以先到者为准），评估受网状结构影响的肺部百分比的年度变化。
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筛查时胸部 CT 与作为常规临床护理或死亡的一部分进行的 1 年随访 CT 扫描之间的变化，以先到者为准。
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第一秒用力呼气量 (FEV1) 的年度变化
大体时间：FEV1 从基线（筛选）到 1 年或死亡的变化，以先到者为准。
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研究人员将根据作为常规临床护理的一部分（通常每 3 个月获得一次）或死亡（以先到者为准）进行的肺功能测试评估 FEV1 从基线到 1 年的变化。
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FEV1 从基线（筛选）到 1 年或死亡的变化，以先到者为准。
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胸部 CT 扫描牵引支气管扩张评分的年度变化
大体时间：筛查时的胸部 CT 与作为常规临床护理或死亡的一部分进行的 1 年随访 CT 扫描之间的变化，以先到者为准。
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研究人员将评估筛选时胸部 CT 扫描牵引支气管扩张评分的变化，以及作为常规临床护理或死亡的一部分进行的 1 年随访 CT 扫描，以先到者为准。
牵引性支气管扩张的程度首先分别在六个肺叶（右上叶、中叶和下叶，以及左上叶、舌叶和下叶）中分别评分为 0-无、1-轻度、2-中度或3-重度，然后汇总为牵引性支气管扩张总分 [范围 0-18 分]，较高的值反映牵引性支气管扩张的程度较大。
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筛查时的胸部 CT 与作为常规临床护理或死亡的一部分进行的 1 年随访 CT 扫描之间的变化，以先到者为准。
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
调查人员
- 首席研究员：Aida A Venado Estrada, MD、University of California, San Francisco
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Verleden GM, Raghu G, Meyer KC, Glanville AR, Corris P. A new classification system for chronic lung allograft dysfunction. J Heart Lung Transplant. 2014 Feb;33(2):127-33. doi: 10.1016/j.healun.2013.10.022. Epub 2013 Oct 24.
- Valapour M, Skeans MA, Smith JM, Edwards LB, Cherikh WS, Callahan ER, Israni AK, Snyder JJ, Kasiske BL. Lung. Am J Transplant. 2016 Jan;16 Suppl 2:141-68. doi: 10.1111/ajt.13671.
- Saito T, Horie M, Sato M, Nakajima D, Shoushtarizadeh H, Binnie M, Azad S, Hwang DM, Machuca TN, Waddell TK, Singer LG, Cypel M, Liu M, Paul NS, Keshavjee S. Low-dose computed tomography volumetry for subtyping chronic lung allograft dysfunction. J Heart Lung Transplant. 2016 Jan;35(1):59-66. doi: 10.1016/j.healun.2015.07.005. Epub 2015 Aug 13.
- Pakhale SS, Hadjiliadis D, Howell DN, Palmer SM, Gutierrez C, Waddell TK, Chaparro C, Davis RD, Keshavjee S, Hutcheon MA, Singer LG. Upper lobe fibrosis: a novel manifestation of chronic allograft dysfunction in lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2005 Sep;24(9):1260-8. doi: 10.1016/j.healun.2004.08.026.
- Ofek E, Sato M, Saito T, Wagnetz U, Roberts HC, Chaparro C, Waddell TK, Singer LG, Hutcheon MA, Keshavjee S, Hwang DM. Restrictive allograft syndrome post lung transplantation is characterized by pleuroparenchymal fibroelastosis. Mod Pathol. 2013 Mar;26(3):350-6. doi: 10.1038/modpathol.2012.171. Epub 2012 Sep 28.
- Sato M, Hwang DM, Waddell TK, Singer LG, Keshavjee S. Progression pattern of restrictive allograft syndrome after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2013 Jan;32(1):23-30. doi: 10.1016/j.healun.2012.09.026. Erratum In: J Heart Lung Transplant. 2013 Jun;32(6):664-6.
- Sato M, Waddell TK, Wagnetz U, Roberts HC, Hwang DM, Haroon A, Wagnetz D, Chaparro C, Singer LG, Hutcheon MA, Keshavjee S. Restrictive allograft syndrome (RAS): a novel form of chronic lung allograft dysfunction. J Heart Lung Transplant. 2011 Jul;30(7):735-42. doi: 10.1016/j.healun.2011.01.712. Epub 2011 Mar 17.
- Todd JL, Jain R, Pavlisko EN, Finlen Copeland CA, Reynolds JM, Snyder LD, Palmer SM. Impact of forced vital capacity loss on survival after the onset of chronic lung allograft dysfunction. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Jan 15;189(2):159-66. doi: 10.1164/rccm.201306-1155OC.
- Verleden SE, de Jong PA, Ruttens D, Vandermeulen E, van Raemdonck DE, Verschakelen J, Vanaudenaerde BM, Verleden GM, Vos R. Functional and computed tomographic evolution and survival of restrictive allograft syndrome after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2014 Mar;33(3):270-7. doi: 10.1016/j.healun.2013.12.011. Epub 2013 Dec 17.
- Verleden GM, Vos R, Verleden SE, De Wever W, De Vleeschauwer SI, Willems-Widyastuti A, Scheers H, Dupont LJ, Van Raemdonck DE, Vanaudenaerde BM. Survival determinants in lung transplant patients with chronic allograft dysfunction. Transplantation. 2011 Sep 27;92(6):703-8. doi: 10.1097/TP.0b013e31822bf790.
- Woodrow JP, Shlobin OA, Barnett SD, Burton N, Nathan SD. Comparison of bronchiolitis obliterans syndrome to other forms of chronic lung allograft dysfunction after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2010 Oct;29(10):1159-64. doi: 10.1016/j.healun.2010.05.012. Epub 2010 Jun 26.
- Verleden SE, Ruttens D, Vandermeulen E, Bellon H, Dubbeldam A, De Wever W, Dupont LJ, Van Raemdonck DE, Vanaudenaerde BM, Verleden GM, Benden C, Vos R. Predictors of survival in restrictive chronic lung allograft dysfunction after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2016 Sep;35(9):1078-84. doi: 10.1016/j.healun.2016.03.022. Epub 2016 Apr 16.
- Verleden SE, Todd JL, Sato M, Palmer SM, Martinu T, Pavlisko EN, Vos R, Neyrinck A, Van Raemdonck D, Saito T, Oishi H, Keshavjee S, Greer M, Warnecke G, Gottlieb J, Haverich A. Impact of CLAD Phenotype on Survival After Lung Retransplantation: A Multicenter Study. Am J Transplant. 2015 Aug;15(8):2223-30. doi: 10.1111/ajt.13281. Epub 2015 Apr 30.
- Fernandez IE, Heinzelmann K, Verleden S, Eickelberg O. Characteristic patterns in the fibrotic lung. Comparing idiopathic pulmonary fibrosis with chronic lung allograft dysfunction. Ann Am Thorac Soc. 2015 Mar;12 Suppl 1:S34-41. doi: 10.1513/AnnalsATS.201410-476MG.
- Alder JK, Chen JJ, Lancaster L, Danoff S, Su SC, Cogan JD, Vulto I, Xie M, Qi X, Tuder RM, Phillips JA 3rd, Lansdorp PM, Loyd JE, Armanios MY. Short telomeres are a risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Sep 2;105(35):13051-6. doi: 10.1073/pnas.0804280105. Epub 2008 Aug 27.
- Vos R, Verleden SE, Ruttens D, Vandermeulen E, Yserbyt J, Dupont LJ, Van Raemdonck DE, De Raedt N, Gheysens O, De Jong PA, Verleden GM, Vanaudenaerde BM. Pirfenidone: a potential new therapy for restrictive allograft syndrome? Am J Transplant. 2013 Nov;13(11):3035-40. doi: 10.1111/ajt.12474. Epub 2013 Sep 18.
- Suhling H, Bollmann B, Gottlieb J. Nintedanib in restrictive chronic lung allograft dysfunction after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2016 Jul;35(7):939-40. doi: 10.1016/j.healun.2016.01.1220. Epub 2016 Feb 9. No abstract available.
- Lancaster L, Albera C, Bradford WZ, Costabel U, du Bois RM, Fagan EA, Fishman RS, Glaspole I, Glassberg MK, King TE Jr, Lederer DJ, Lin Z, Nathan SD, Pereira CA, Swigris JJ, Valeyre D, Noble PW. Safety of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: integrated analysis of cumulative data from 5 clinical trials. BMJ Open Respir Res. 2016 Jan 12;3(1):e000105. doi: 10.1136/bmjresp-2015-000105. eCollection 2016.
- Khanna D, Albera C, Fischer A, Khalidi N, Raghu G, Chung L, Chen D, Schiopu E, Tagliaferri M, Seibold JR, Gorina E. An Open-label, Phase II Study of the Safety and Tolerability of Pirfenidone in Patients with Scleroderma-associated Interstitial Lung Disease: the LOTUSS Trial. J Rheumatol. 2016 Sep;43(9):1672-9. doi: 10.3899/jrheum.151322. Epub 2016 Jul 1.
- King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I, Glassberg MK, Gorina E, Hopkins PM, Kardatzke D, Lancaster L, Lederer DJ, Nathan SD, Pereira CA, Sahn SA, Sussman R, Swigris JJ, Noble PW; ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2083-92. doi: 10.1056/NEJMoa1402582. Epub 2014 May 18. Erratum In: N Engl J Med. 2014 Sep 18;371(12):1172.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2018年3月7日
初级完成 (实际的)
2021年10月28日
研究完成 (实际的)
2021年10月28日
研究注册日期
首次提交
2017年11月15日
首先提交符合 QC 标准的
2017年11月30日
首次发布 (实际的)
2017年12月2日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2023年6月29日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年6月14日
最后验证
2023年6月1日
更多信息
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