Пирфенидон при рестриктивной хронической дисфункции аллотрансплантата легкого (PIRCLAD)
Несмотря на успехи в трансплантации легких, медиана выживаемости составляет всего 55% в течение 5 лет. Основным ограничением долгосрочной выживаемости является развитие хронической дисфункции легочного аллотрансплантата. Примерно в 30% случаев хроническая дисфункция легочного аллотрансплантата имеет рестриктивный фенотип (RCLAD), характеризующийся фиброзом с быстрым прогрессированием до дыхательной недостаточности. Приблизительно 60% пациентов с RCLAD умирают в течение одного года, поскольку в настоящее время нет доступных методов лечения.
RCLAD, как и идиопатический легочный фиброз (IPF), характеризуется пролиферацией фибробластов, отложением внеклеточного матрикса и архитектурным искажением, ведущим к прогрессирующему рубцеванию легких и смерти. Учитывая их сходство, международное сообщество трансплантологов проявляет большой интерес к изучению того, может ли антифиброзный препарат пирфенидон замедлять прогрессирование RCLAD, как это происходит при ИЛФ. Было доказано, что пирфенидон безопасен и эффективен у пациентов с ИЛФ и одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.
Этот протокол оценит безопасность и переносимость пирфенидона у реципиентов трансплантата легкого с RCLAD. Реципиенты трансплантата принимают тщательно подобранные иммуносупрессивные препараты на всю жизнь, чтобы предотвратить отторжение аллотрансплантата. В современной литературе предполагается, что дозу такролимуса, основного препарата против отторжения, возможно, потребуется скорректировать при приеме в комбинации с пирфенидоном. Исследователи оценят побочные эффекты пирфенидона в сочетании с иммуносупрессивной схемой и определят величину корректировки дозы такролимуса. Результаты этого пилотного исследования послужат основой для многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования для оценки эффективности пирфенидона в замедлении прогрессирования RCLAD.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Несмотря на успехи в трансплантации легких, медиана выживаемости составляет всего 55% в течение 5 лет. Основной причиной смерти является хроническая дисфункция легочного аллотрансплантата (ХЛАД), возникающая у 43% реципиентов через 5 лет. Недавно было признано, что CLAD может иметь обструктивный (BOS) или рестриктивный (RCLAD) фенотип, также известный как рестриктивный синдром аллотрансплантата (RAS), и что оба могут сосуществовать. Эти фенотипы различаются не только по своим спирометрическим, рентгенологическим и гистологическим признакам, но также по скорости прогрессирования и выживаемости. Таким образом, существует острая необходимость в поиске методов лечения, отличных от ретрансплантации, которая остается единственным эффективным терапевтическим вариантом, и изучения патобиологии, вызывающей RCLAD.
RCLAD имеет общие черты с идиопатическим легочным фиброзом (IPF), включая его прогрессирующее и летальное течение, отложение внеклеточного матрикса, нарушение архитектуры, пролиферацию фибробластов и короткие теломеры в эпителиальных клетках легких. Эти общие черты предполагают, что RCLAD и IPF могут иметь общий молекулярный патогенез. В результате некоторые исследовали использование антифиброзных препаратов, одобренных FDA, для лечения ИЛФ в RCLAD в отчетах о клинических случаях.
Это предложение направлено на сбор предварительных данных, необходимых для разработки многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) пирфенидона для RCLAD. Для этого исследователям в первую очередь нужны доказательства переносимости, чтобы понять взаимодействие лекарств с иммуносупрессивной схемой, используемой для поддержания функции аллотрансплантата, и ранние доказательства того, что пирфенидон может замедлять снижение ФЖЕЛ и рентгенографическое прогрессирование при RCLAD.
Доказательства того, что пирфенидон хорошо переносится реципиентами трансплантата и что он замедляет прогрессирование RCLAD, могли бы изменить парадигму. Кроме того, выявление субъектов, подверженных риску RCLAD, до появления спирометрических изменений позволит начать терапевтические вмешательства раньше, максимизируя их пользу. Обнаружение биомаркеров, предсказывающих реакцию на пирфенидон, позволило бы выявить пациентов, которые, скорее всего, получат пользу.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
California
-
San Francisco, California, Соединенные Штаты, 94143
- University of California, San Francisco
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Субъект, перенесший двустороннюю трансплантацию легких в Калифорнийском университете в Сан-Франциско (UCSF) и имеющий диагноз RCLAD на основании Международной классификации трансплантации сердца и легких (ISHLT). Диагноз RCLAD основывается на спирометрии (объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) ≤ 80% и ФЖЕЛ ≤ 80% от наилучшего посттрансплантационного исходного уровня) и КТ (например, плевропаренхиматозный фиброэластоз).
Критерий исключения:
- Снижение ФЖЕЛ, связанное с причинами, не связанными с RCLAD (например, отек легких, плевральный выпот и др.).
- Пациенты с любой тяжелой сопутствующей патологией, осложняющей RCLAD, которая может определить их прогноз и функциональный уровень (например, активное злокачественное заболевание) в течение последних 12 месяцев
- Пациенты, возобновившие курение после трансплантации
- Почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин, рассчитанный по формуле CKD-Epi)
- Общий билирубин выше верхней границы нормы (ВГН)
- Аспартат- или аланинаминотрансфераза (АСТ или АЛТ) более чем в 3 раза выше ВГН.
- Известная аллергия гиперчувствительности к пирфенидону
- Беременность
- Текущее использование или ожидаемое использование любого из следующих методов лечения:
- Сильные ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин или эноксацин).
- Умеренные ингибиторы CAYP1A2 (например, мексилетин, тиабендазол или фенилпропаноламин). Ципрофлоксацин будет разрешен только в дозах, равных или меньших 500 мг два раза в день.
- Невозможность дать информированное согласие.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Лечебная рука
Субъекты будут получать пирфенидон в рамках лечения ограничительной хронической дисфункции аллотрансплантата легких (RCLAD).
|
Субъекты будут получать пирфенидон в течение 52 недель с титрованием до 2403 мг/день (3 капсулы, 3 раза в день) после 4-недельного периода титрования (1 капсула, 3 раза в день в течение 2 недель, 2 капсулы, 3 раза в день в течение 2 недель) в течение всего 56 недель пирфенидона.
Приемлемые участники продолжат прием пирфенидона после 56 недель.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Переносимость пирфенидона
Временное ограничение: От начала приема пирфенидона до отмены или до 56 недель, в зависимости от того, что наступит раньше.
|
Первичным результатом будет количество субъектов, прекративших прием пирфенидона из-за нежелательных явлений, возникших во время лечения (TEAE).
|
От начала приема пирфенидона до отмены или до 56 недель, в зависимости от того, что наступит раньше.
|
|
Коэффициент преобразования дозы такролимуса
Временное ограничение: От начала приема пирфенидона до отмены или до 56 недель, в зависимости от того, что наступит раньше.
|
Результатом будет отношение такролимуса при приеме пирфенидона к такролимусу до приема пирфенидона с поправкой на конкретную равновесную концентрацию такролимуса у субъекта.
|
От начала приема пирфенидона до отмены или до 56 недель, в зависимости от того, что наступит раньше.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Годовое изменение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ)
Временное ограничение: Изменение ФЖЕЛ от исходного уровня (скрининг) до 1 года или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше.
|
Исследователи будут оценивать изменение ФЖЕЛ по сравнению с исходным уровнем через 1 год после начала приема пирфенидона на основании исследований функции легких, проводимых в рамках рутинной клинической помощи (обычно каждые 3 месяца), или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше.
|
Изменение ФЖЕЛ от исходного уровня (скрининг) до 1 года или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше.
|
|
Ежегодное изменение процента легких, пораженных ретикуляцией, при КТ грудной клетки
Временное ограничение: Изменение между КТ органов грудной клетки при скрининге и КТ через 1 год, выполненной в рамках рутинной клинической помощи или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше.
|
Исследователи будут оценивать ежегодное изменение процента легких, пораженных ретикуляцией, сравнивая КТ грудной клетки при скрининге и 1 год последующего КТ, выполненного в рамках рутинной клинической помощи или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше.
|
Изменение между КТ органов грудной клетки при скрининге и КТ через 1 год, выполненной в рамках рутинной клинической помощи или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше.
|
|
Годовое изменение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1)
Временное ограничение: Изменение ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем (скрининг) до 1 года или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше.
|
Исследователи будут оценивать изменение ОФВ1 от исходного уровня до 1 года на основе тестов функции легких, проводимых в рамках рутинной клинической помощи (обычно каждые 3 месяца), или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше.
|
Изменение ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем (скрининг) до 1 года или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше.
|
|
Годовое изменение оценки тракционных бронхоэктазов на КТ грудной клетки
Временное ограничение: Разница между КТ грудной клетки при скрининге и контрольной КТ через 1 год, выполняемой в рамках рутинной клинической помощи или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше.
|
Исследователи оценят изменение балла тракционных бронхоэктазов на КТ грудной клетки при скрининге и через 1 год последующее КТ, выполненное в рамках рутинной клинической помощи или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше.
Степень тракционных бронхоэктазов сначала оценивали в каждой из шести долей легкого отдельно (правая верхняя, средняя и нижняя доли, а также левая верхняя, язычковая и нижняя доли) как 0-отсутствует, 1-легкая, 2-умеренная или 3-тяжелая, а затем суммируется в общую оценку тракционных бронхоэктазов [диапазон 0-18 баллов], причем более высокие значения отражают большую степень тракционных бронхоэктазов.
|
Разница между КТ грудной клетки при скрининге и контрольной КТ через 1 год, выполняемой в рамках рутинной клинической помощи или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше.
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Aida A Venado Estrada, MD, University of California, San Francisco
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Verleden GM, Raghu G, Meyer KC, Glanville AR, Corris P. A new classification system for chronic lung allograft dysfunction. J Heart Lung Transplant. 2014 Feb;33(2):127-33. doi: 10.1016/j.healun.2013.10.022. Epub 2013 Oct 24.
- Valapour M, Skeans MA, Smith JM, Edwards LB, Cherikh WS, Callahan ER, Israni AK, Snyder JJ, Kasiske BL. Lung. Am J Transplant. 2016 Jan;16 Suppl 2:141-68. doi: 10.1111/ajt.13671.
- Saito T, Horie M, Sato M, Nakajima D, Shoushtarizadeh H, Binnie M, Azad S, Hwang DM, Machuca TN, Waddell TK, Singer LG, Cypel M, Liu M, Paul NS, Keshavjee S. Low-dose computed tomography volumetry for subtyping chronic lung allograft dysfunction. J Heart Lung Transplant. 2016 Jan;35(1):59-66. doi: 10.1016/j.healun.2015.07.005. Epub 2015 Aug 13.
- Pakhale SS, Hadjiliadis D, Howell DN, Palmer SM, Gutierrez C, Waddell TK, Chaparro C, Davis RD, Keshavjee S, Hutcheon MA, Singer LG. Upper lobe fibrosis: a novel manifestation of chronic allograft dysfunction in lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2005 Sep;24(9):1260-8. doi: 10.1016/j.healun.2004.08.026.
- Ofek E, Sato M, Saito T, Wagnetz U, Roberts HC, Chaparro C, Waddell TK, Singer LG, Hutcheon MA, Keshavjee S, Hwang DM. Restrictive allograft syndrome post lung transplantation is characterized by pleuroparenchymal fibroelastosis. Mod Pathol. 2013 Mar;26(3):350-6. doi: 10.1038/modpathol.2012.171. Epub 2012 Sep 28.
- Sato M, Hwang DM, Waddell TK, Singer LG, Keshavjee S. Progression pattern of restrictive allograft syndrome after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2013 Jan;32(1):23-30. doi: 10.1016/j.healun.2012.09.026. Erratum In: J Heart Lung Transplant. 2013 Jun;32(6):664-6.
- Sato M, Waddell TK, Wagnetz U, Roberts HC, Hwang DM, Haroon A, Wagnetz D, Chaparro C, Singer LG, Hutcheon MA, Keshavjee S. Restrictive allograft syndrome (RAS): a novel form of chronic lung allograft dysfunction. J Heart Lung Transplant. 2011 Jul;30(7):735-42. doi: 10.1016/j.healun.2011.01.712. Epub 2011 Mar 17.
- Todd JL, Jain R, Pavlisko EN, Finlen Copeland CA, Reynolds JM, Snyder LD, Palmer SM. Impact of forced vital capacity loss on survival after the onset of chronic lung allograft dysfunction. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Jan 15;189(2):159-66. doi: 10.1164/rccm.201306-1155OC.
- Verleden SE, de Jong PA, Ruttens D, Vandermeulen E, van Raemdonck DE, Verschakelen J, Vanaudenaerde BM, Verleden GM, Vos R. Functional and computed tomographic evolution and survival of restrictive allograft syndrome after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2014 Mar;33(3):270-7. doi: 10.1016/j.healun.2013.12.011. Epub 2013 Dec 17.
- Verleden GM, Vos R, Verleden SE, De Wever W, De Vleeschauwer SI, Willems-Widyastuti A, Scheers H, Dupont LJ, Van Raemdonck DE, Vanaudenaerde BM. Survival determinants in lung transplant patients with chronic allograft dysfunction. Transplantation. 2011 Sep 27;92(6):703-8. doi: 10.1097/TP.0b013e31822bf790.
- Woodrow JP, Shlobin OA, Barnett SD, Burton N, Nathan SD. Comparison of bronchiolitis obliterans syndrome to other forms of chronic lung allograft dysfunction after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2010 Oct;29(10):1159-64. doi: 10.1016/j.healun.2010.05.012. Epub 2010 Jun 26.
- Verleden SE, Ruttens D, Vandermeulen E, Bellon H, Dubbeldam A, De Wever W, Dupont LJ, Van Raemdonck DE, Vanaudenaerde BM, Verleden GM, Benden C, Vos R. Predictors of survival in restrictive chronic lung allograft dysfunction after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2016 Sep;35(9):1078-84. doi: 10.1016/j.healun.2016.03.022. Epub 2016 Apr 16.
- Verleden SE, Todd JL, Sato M, Palmer SM, Martinu T, Pavlisko EN, Vos R, Neyrinck A, Van Raemdonck D, Saito T, Oishi H, Keshavjee S, Greer M, Warnecke G, Gottlieb J, Haverich A. Impact of CLAD Phenotype on Survival After Lung Retransplantation: A Multicenter Study. Am J Transplant. 2015 Aug;15(8):2223-30. doi: 10.1111/ajt.13281. Epub 2015 Apr 30.
- Fernandez IE, Heinzelmann K, Verleden S, Eickelberg O. Characteristic patterns in the fibrotic lung. Comparing idiopathic pulmonary fibrosis with chronic lung allograft dysfunction. Ann Am Thorac Soc. 2015 Mar;12 Suppl 1:S34-41. doi: 10.1513/AnnalsATS.201410-476MG.
- Alder JK, Chen JJ, Lancaster L, Danoff S, Su SC, Cogan JD, Vulto I, Xie M, Qi X, Tuder RM, Phillips JA 3rd, Lansdorp PM, Loyd JE, Armanios MY. Short telomeres are a risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Sep 2;105(35):13051-6. doi: 10.1073/pnas.0804280105. Epub 2008 Aug 27.
- Vos R, Verleden SE, Ruttens D, Vandermeulen E, Yserbyt J, Dupont LJ, Van Raemdonck DE, De Raedt N, Gheysens O, De Jong PA, Verleden GM, Vanaudenaerde BM. Pirfenidone: a potential new therapy for restrictive allograft syndrome? Am J Transplant. 2013 Nov;13(11):3035-40. doi: 10.1111/ajt.12474. Epub 2013 Sep 18.
- Suhling H, Bollmann B, Gottlieb J. Nintedanib in restrictive chronic lung allograft dysfunction after lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2016 Jul;35(7):939-40. doi: 10.1016/j.healun.2016.01.1220. Epub 2016 Feb 9. No abstract available.
- Lancaster L, Albera C, Bradford WZ, Costabel U, du Bois RM, Fagan EA, Fishman RS, Glaspole I, Glassberg MK, King TE Jr, Lederer DJ, Lin Z, Nathan SD, Pereira CA, Swigris JJ, Valeyre D, Noble PW. Safety of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: integrated analysis of cumulative data from 5 clinical trials. BMJ Open Respir Res. 2016 Jan 12;3(1):e000105. doi: 10.1136/bmjresp-2015-000105. eCollection 2016.
- Khanna D, Albera C, Fischer A, Khalidi N, Raghu G, Chung L, Chen D, Schiopu E, Tagliaferri M, Seibold JR, Gorina E. An Open-label, Phase II Study of the Safety and Tolerability of Pirfenidone in Patients with Scleroderma-associated Interstitial Lung Disease: the LOTUSS Trial. J Rheumatol. 2016 Sep;43(9):1672-9. doi: 10.3899/jrheum.151322. Epub 2016 Jul 1.
- King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I, Glassberg MK, Gorina E, Hopkins PM, Kardatzke D, Lancaster L, Lederer DJ, Nathan SD, Pereira CA, Sahn SA, Sussman R, Swigris JJ, Noble PW; ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2083-92. doi: 10.1056/NEJMoa1402582. Epub 2014 May 18. Erratum In: N Engl J Med. 2014 Sep 18;371(12):1172.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 16-20710
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .