Pirfenidone per la disfunzione cronica restrittiva del trapianto polmonare (PIRCLAD)
Nonostante i progressi nel trapianto di polmone, la sopravvivenza mediana rimane solo del 55% a 5 anni. La principale limitazione alla sopravvivenza a lungo termine è lo sviluppo della disfunzione cronica del trapianto polmonare. In circa il 30% dei casi, la disfunzione cronica del trapianto polmonare ha un fenotipo restrittivo (RCLAD) caratterizzato da fibrosi con rapida progressione verso l'insufficienza respiratoria. Circa il 60% dei pazienti con RCLAD muore entro un anno, poiché attualmente non sono disponibili terapie.
RCLAD, come la fibrosi polmonare idiopatica (IPF), è caratterizzata da proliferazione di fibroblasti, deposizione di matrice extracellulare e distorsione architettonica che porta a cicatrizzazione polmonare progressiva e morte. Date le loro somiglianze, c'è un vivo interesse nella comunità internazionale dei trapianti per indagare se il farmaco antifibrotico pirfenidone può rallentare la progressione di RCLAD come fa per IPF. Il pirfenidone si è dimostrato sicuro ed efficace nei pazienti con IPF ed è approvato dalla Food and Drug Administration.
Questo protocollo valuterà la sicurezza e la tollerabilità del pirfenidone nei pazienti sottoposti a trapianto di polmone con RCLAD. I destinatari del trapianto assumono farmaci immunosoppressori attentamente regolati per tutta la vita per prevenire il rigetto dell'allotrapianto. La letteratura attuale suggerisce che potrebbe essere necessario aggiustare la dose di tacrolimus, il principale farmaco antirigetto, se assunto in combinazione con pirfenidone. Gli investigatori valuteranno gli effetti collaterali del pirfenidone in combinazione con il regime immunosoppressivo e determineranno l'entità dell'aggiustamento della dose di tacrolimus. I risultati di questo studio pilota forniranno le basi per uno studio di controllo randomizzato multicentrico per valutare l'efficacia del pirfenidone nel rallentare la progressione della RCLAD.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Nonostante i progressi nel trapianto di polmone, la sopravvivenza mediana rimane solo del 55% a 5 anni. La causa principale di morte è la disfunzione cronica del trapianto polmonare (CLAD), che si verifica nel 43% dei riceventi a 5 anni. Recentemente, è stato riconosciuto che la CLAD può avere un fenotipo ostruttivo (BOS) o restrittivo (RCLAD), noto anche come sindrome da allotrapianto restrittivo (RAS), e che entrambi possono coesistere. Questi fenotipi differiscono non solo nelle caratteristiche spirometriche, radiografiche e istologiche, ma anche nei tassi di progressione e sopravvivenza. Pertanto, vi è una necessità critica di trovare terapie diverse dal ritrapianto, che rimane l'unica opzione terapeutica efficace ed esplorare la patobiologia che guida RCLAD.
RCLAD condivide le caratteristiche della fibrosi polmonare idiopatica (IPF), compreso il suo decorso progressivo e letale, la deposizione di matrice extracellulare, la distorsione architettonica, la proliferazione dei fibroblasti e i telomeri corti nelle cellule epiteliali polmonari. Queste caratteristiche comuni suggeriscono che RCLAD e IPF possano condividere la patogenesi molecolare. Di conseguenza, alcuni hanno esplorato l'uso di farmaci antifibrotici approvati dalla FDA per l'IPF in RCLAD nei case report.
Questa proposta mira a raccogliere i dati preliminari necessari per progettare uno studio multicentrico randomizzato controllato (RCT) di pirfenidone per RCLAD. Per fare ciò, i ricercatori hanno prima bisogno di prove di tollerabilità, per comprendere le interazioni farmacologiche con il regime immunosoppressivo utilizzato per mantenere la funzione dell'allotrapianto e le prime prove che il pirfenidone può rallentare il declino della FVC e la progressione radiografica nella RCLAD.
La prova che il pirfenidone è ben tollerato nei riceventi di trapianto e che rallenta la progressione di RCLAD sarebbe un cambio di paradigma. Inoltre, l'identificazione dei soggetti a rischio di RCLAD prima dell'inizio delle alterazioni spirometriche consentirebbe di iniziare prima gli interventi terapeutici, massimizzandone i benefici. Trovare biomarcatori che predicono la risposta al pirfenidone identificherebbe i pazienti con maggiori probabilità di trarne beneficio.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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California
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San Francisco, California, Stati Uniti, 94143
- University of California, San Francisco
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Soggetto che è stato sottoposto a trapianto polmonare bilaterale presso l'Università della California di San Francisco (UCSF) e ha una diagnosi di RCLAD basata sulla classificazione International Heart and Lung Transplant (ISHLT). La diagnosi di RCLAD si basa sulla spirometria (volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) ≤ 80% e FVC ≤ 80% del miglior basale post-trapianto) e sulla TC (ad es. fibroelastosi pleurorenchimale).
Criteri di esclusione:
- Declino di FVC correlato a cause non-RCLAD (ad es. edema polmonare, versamento pleurico, ecc.).
- Pazienti con qualsiasi comorbidità grave che complica RCLAD che potrebbe determinare la loro prognosi e livello funzionale (ad es. malattia maligna attiva) negli ultimi 12 mesi
- Pazienti che hanno ripreso a fumare dopo il trapianto
- Insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min calcolata con la formula CKD-Epi)
- Bilirubina totale sopra il limite superiore del range normale (ULN)
- Aspartato o alanina aminotransferasi (AST o ALT) > 3 volte l'ULN.
- Allergia nota di ipersensibilità al pirfenidone
- Gravidanza
- Uso in corso o uso previsto di una delle seguenti terapie:
- Forti inibitori del CYP1A2 (ad es. fluvoxamina o enoxacina).
- Inibitori moderati di CAYP1A2 (ad es. mexiletina, tiabendazolo o fenilpropanolamina). La ciprofloxacina sarà consentita solo a dosi uguali o inferiori a 500 mg BID.
- Impossibilità di fornire il consenso informato.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Braccio di trattamento
I soggetti riceveranno Pirfenidone come parte del trattamento per la loro disfunzione cronica restrittiva dell'allotrapianto polmonare (RCLAD).
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I soggetti riceveranno pirfenidone per 52 settimane, titolato a 2403 mg/giorno (3 capsule, 3 volte al giorno) dopo un periodo di titolazione di 4 settimane (1 capsula, 3 volte al giorno per 2 settimane, 2 capsule, 3 volte al giorno per 2 settimane) per un totale di 56 settimane di pirfenidone.
I partecipanti idonei continueranno il pirfenidone oltre le 56 settimane.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tollerabilità del Pirfenidone
Lasso di tempo: Dall'inizio del pirfenidone fino all'interruzione o fino a 56 settimane, che si verifica prima.
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L'esito primario sarà il numero di soggetti che interrompono il pirfenidone a causa di un evento avverso emergente dal trattamento (TEAE)
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Dall'inizio del pirfenidone fino all'interruzione o fino a 56 settimane, che si verifica prima.
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Rapporto di conversione della dose di Tacrolimus
Lasso di tempo: Dall'inizio del pirfenidone fino all'interruzione o fino a 56 settimane, che si verifica prima.
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Il risultato sarà il rapporto tra tacrolimus-mentre-prende-pirfenidone e tacrolimus-prima-pirfenidone corretto per la specifica concentrazione di tacrolimus allo stato stazionario del soggetto.
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Dall'inizio del pirfenidone fino all'interruzione o fino a 56 settimane, che si verifica prima.
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Variazione annuale della capacità vitale forzata (FVC)
Lasso di tempo: Variazione della FVC dal basale (screening) a 1 anno o morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
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Gli investigatori valuteranno il cambiamento della FVC dal basale a 1 anno dopo l'inizio del pirfenidone sulla base dei test di funzionalità polmonare eseguiti come parte delle cure cliniche di routine (di solito ottenute ogni 3 mesi) o della morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
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Variazione della FVC dal basale (screening) a 1 anno o morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
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Variazione annuale della percentuale di polmone affetto da reticolazione alla TC del torace
Lasso di tempo: Variazione tra TC del torace allo screening e TC di follow-up a 1 anno eseguita come parte delle cure cliniche di routine o decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
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Gli investigatori valuteranno la variazione annuale della percentuale di polmone affetto da reticolazione confrontando la TC del torace allo screening e una TC di follow-up di 1 anno eseguita come parte delle cure cliniche di routine o della morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
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Variazione tra TC del torace allo screening e TC di follow-up a 1 anno eseguita come parte delle cure cliniche di routine o decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
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Variazione annuale del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1)
Lasso di tempo: Variazione del FEV1 dal basale (screening) a 1 anno o alla morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
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Gli investigatori valuteranno la variazione del FEV1 dal basale a 1 anno sulla base dei test di funzionalità polmonare eseguiti nell'ambito delle cure cliniche di routine (di solito ottenute ogni 3 mesi) o della morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
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Variazione del FEV1 dal basale (screening) a 1 anno o alla morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
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Variazione annuale del punteggio delle bronchiectasie da trazione sulla TAC del torace
Lasso di tempo: Variazione tra la TC del torace allo screening e la TC di follow-up a 1 anno eseguita come parte delle cure cliniche di routine o il decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
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Gli investigatori valuteranno il cambiamento nel punteggio delle bronchiectasie da trazione sulla TC del torace allo screening e in una scansione TC di follow-up di 1 anno eseguita come parte delle cure cliniche di routine o della morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
L'estensione delle bronchiectasie da trazione è stata valutata per la prima volta separatamente in ciascuno dei sei lobi polmonari (lobi superiori, medi e inferiori di destra e lobi superiori, lingula e inferiori di sinistra) come 0-assente, 1-lieve, 2-moderato o 3-grave, e quindi sommato in un punteggio totale di bronchiectasie da trazione [intervallo 0-18 punti], con valori più alti che riflettono una maggiore estensione delle bronchiectasie da trazione.
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Variazione tra la TC del torace allo screening e la TC di follow-up a 1 anno eseguita come parte delle cure cliniche di routine o il decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Aida A Venado Estrada, MD, University of California, San Francisco
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
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