Pirfenidon för restriktiv kronisk lungallograftdysfunktion (PIRCLAD)

Trots framsteg inom lungtransplantation förblir medianöverlevnaden endast 55 % efter 5 år. Den primära dödsorsaken är kronisk lungallograftdysfunktion (CLAD), som förekommer hos 43 % av mottagarna vid 5 år. Nyligen har det insetts att CLAD kan ha en obstruktiv (BOS) eller en restriktiv (RCLAD) fenotyp, även känd som restriktivt allograftsyndrom (RAS), och att båda kan existera samtidigt. Dessa fenotyper skiljer sig inte bara i deras spirometriska, radiografiska och histologiska egenskaper utan också i deras hastighet av progression och överlevnad. Det finns alltså ett kritiskt behov av att hitta andra terapier än återtransplantation, vilket fortfarande är det enda effektiva terapeutiska alternativet och utforska den patobiologi som driver RCLAD.

RCLAD delar egenskaper med idiopatisk lungfibros (IPF), inklusive dess progressiva och dödliga förlopp, extracellulär matrisavlagring, arkitektonisk distorsion, fibroblastproliferation och korta telomerer i lungepitelceller. Dessa gemensamma egenskaper tyder på att RCLAD och IPF kan dela molekylär patogenes. Som ett resultat har vissa undersökt användningen av FDA-godkända antifibrotiska läkemedel för IPF i RCLAD i fallrapporter.

Detta förslag syftar till att samla in de preliminära data som behövs för att utforma en multicenter randomiserad kontrollerad studie (RCT) av pirfenidon för RCLAD. För att göra det behöver utredarna först bevis på tolerabilitet, för att förstå läkemedelsinteraktioner med den immunsuppressiva regimen som används för att upprätthålla allotransplantatfunktionen och tidiga bevis för att pirfenidon kan bromsa FVC-nedgång och radiografisk progression i RCLAD.

Bevis på att pirfenidon tolereras väl hos transplanterade mottagare och att det bromsar utvecklingen av RCLAD skulle vara ett paradigmskifte. Vidare skulle identifiering av patienter med risk för RCLAD före början av spirometriska förändringar göra det möjligt att påbörja terapeutiska interventioner tidigare, vilket maximerar deras nytta. Att hitta biomarkörer som förutsäger svar på pirfenidon skulle identifiera patienter som sannolikt kommer att gynnas.