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Pirfenidon für restriktive chronische Lungentransplantat-Dysfunktion (PIRCLAD)

14. Juni 2023 aktualisiert von: University of California, San Francisco

Trotz Fortschritten in der Lungentransplantation beträgt die mediane Überlebenszeit nach 5 Jahren nur noch 55 %. Die Haupteinschränkung für das Langzeitüberleben ist die Entwicklung einer chronischen Lungentransplantat-Dysfunktion. In etwa 30 % der Fälle hat die chronische Lungentransplantat-Dysfunktion einen restriktiven Phänotyp (RCLAD), der durch Fibrose mit raschem Fortschreiten zu respiratorischer Insuffizienz gekennzeichnet ist. Ungefähr 60 % der Patienten mit RCLAD sterben innerhalb eines Jahres, da derzeit keine Therapien verfügbar sind.

RCLAD ist wie die idiopathische Lungenfibrose (IPF) durch die Proliferation von Fibroblasten, die Ablagerung extrazellulärer Matrix und die architektonische Verzerrung gekennzeichnet, die zu einer fortschreitenden Narbenbildung und zum Tod der Lunge führt. Angesichts ihrer Ähnlichkeiten besteht in der internationalen Transplantationsgemeinschaft großes Interesse daran, zu untersuchen, ob das antifibrotische Medikament Pirfenidon das Fortschreiten von RCLAD wie bei IPF verlangsamen kann. Pirfenidon hat sich bei Patienten mit IPF als sicher und wirksam erwiesen und ist von der Food and Drug Administration zugelassen.

Dieses Protokoll wird die Sicherheit und Verträglichkeit von Pirfenidon bei Empfängern von Lungentransplantaten mit RCLAD bewerten. Transplantatempfänger nehmen lebenslang sorgfältig angepasste immunsuppressive Medikamente ein, um eine Abstoßung des Allotransplantats zu verhindern. Die aktuelle Literatur deutet darauf hin, dass die Dosis von Tacrolimus, dem wichtigsten Anti-Abstoßungs-Medikament, möglicherweise angepasst werden muss, wenn es in Kombination mit Pirfenidon eingenommen wird. Die Prüfärzte werden die Nebenwirkungen von Pirfenidon in Kombination mit dem immunsuppressiven Regime bewerten und das Ausmaß der Anpassung der Tacrolimus-Dosis bestimmen. Die Ergebnisse dieser Pilotstudie werden die Grundlage für eine multizentrische randomisierte Kontrollstudie bilden, um die Wirksamkeit von Pirfenidon bei der Verlangsamung des Fortschreitens von RCLAD zu bewerten.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Trotz Fortschritten in der Lungentransplantation beträgt die mediane Überlebenszeit nach 5 Jahren nur noch 55 %. Die Haupttodesursache ist die chronische Lungentransplantat-Dysfunktion (CLAD), die bei 43 % der Empfänger nach 5 Jahren auftritt. Kürzlich wurde erkannt, dass CLAD einen obstruktiven (BOS) oder einen restriktiven (RCLAD) Phänotyp aufweisen kann, der auch als restriktives Allotransplantat-Syndrom (RAS) bekannt ist, und dass beide koexistieren können. Diese Phänotypen unterscheiden sich nicht nur in ihren spirometrischen, radiologischen und histologischen Merkmalen, sondern auch in ihren Progressions- und Überlebensraten. Daher besteht ein dringender Bedarf, andere Therapien als die Retransplantation zu finden, die die einzige wirksame therapeutische Option bleibt, und die Pathobiologie zu erforschen, die RCLAD vorantreibt.

RCLAD teilt Merkmale mit der idiopathischen Lungenfibrose (IPF), einschließlich ihres fortschreitenden und tödlichen Verlaufs, der Ablagerung extrazellulärer Matrix, der architektonischen Verzerrung, der Proliferation von Fibroblasten und der kurzen Telomere in Lungenepithelzellen. Diese gemeinsamen Merkmale deuten darauf hin, dass RCLAD und IPF möglicherweise eine gemeinsame molekulare Pathogenese haben. Infolgedessen haben einige in Fallberichten die Verwendung von von der FDA zugelassenen antifibrotischen Medikamenten für IPF bei RCLAD untersucht.

Dieser Vorschlag zielt darauf ab, die vorläufigen Daten zu sammeln, die erforderlich sind, um eine multizentrische randomisierte kontrollierte Studie (RCT) mit Pirfenidon für RCLAD zu entwerfen. Dazu benötigen die Forscher zunächst einen Nachweis der Verträglichkeit, um die Arzneimittelwechselwirkungen mit dem immunsuppressiven Regime zu verstehen, das zur Aufrechterhaltung der Allotransplantatfunktion verwendet wird, und einen frühen Nachweis, dass Pirfenidon den FVC-Abfall und das radiologische Fortschreiten bei RCLAD verlangsamen kann.

Der Nachweis, dass Pirfenidon von Transplantatempfängern gut vertragen wird und das Fortschreiten von RCLAD verlangsamt, wäre ein Paradigmenwechsel. Darüber hinaus würde die Identifizierung von Probanden mit Risiko für RCLAD vor dem Einsetzen spirometrischer Veränderungen es ermöglichen, therapeutische Interventionen früher zu beginnen und ihren Nutzen zu maximieren. Die Suche nach Biomarkern, die das Ansprechen auf Pirfenidon vorhersagen, würde die Patienten identifizieren, die am wahrscheinlichsten davon profitieren.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

10

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • San Francisco, California, Vereinigte Staaten, 94143
        • University of California, San Francisco

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 80 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Proband, der sich einer bilateralen Lungentransplantation an der University of California San Francisco (UCSF) unterzogen hat und eine RCLAD-Diagnose basierend auf der International Heart and Lung Transplant (ISHLT) -Klassifikation hat. Die Diagnose von RCLAD basiert auf Spirometrie (Forced Expiratory Volume in 1 Second (FEV1) ≤ 80 % und FVC ≤ 80 % des besten Ausgangswerts nach der Transplantation) und CT-Scan (z. pleuroparenchymale Fibroelastose) Befunde.

Ausschlusskriterien:

  • FVC-Abnahme im Zusammenhang mit Nicht-RCLAD-Ursachen (z. B. Lungenödem, Pleuraerguss usw.).
  • Patienten mit schweren Komorbiditäten, die RCLAD komplizieren und deren Prognose und Funktionsniveau bestimmen könnten (z. aktive maligne Erkrankung) innerhalb der letzten 12 Monate
  • Patienten, die nach der Transplantation wieder mit dem Rauchen begonnen haben
  • Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min berechnet nach der CKD-Epi-Formel)
  • Gesamtbilirubin über der Obergrenze des Normalbereichs (ULN)
  • Aspartat- oder Alanin-Aminotransferase (AST oder ALT) > 3 mal ULN.
  • Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Pirfenidon
  • Schwangerschaft
  • Laufende Anwendung oder erwartete Anwendung einer der folgenden Therapien:
  • Starke Inhibitoren von CYP1A2 (z. Fluvoxamin oder Enoxacin).
  • Moderate Inhibitoren von CAYP1A2 (z. B. Mexiletin, Thiabendazol oder Phenylpropanolamin). Ciprofloxacin wird nur in Dosen von 500 mg BID oder weniger zugelassen.
  • Unfähigkeit, eine informierte Einwilligung zu erteilen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Behandlungsarm
Die Probanden erhalten Pirfenidon als Teil der Behandlung ihrer restriktiven chronischen Lungentransplantat-Dysfunktion (RCLAD).
Arzneimittel: Pirfenidon
Die Probanden erhalten Pirfenidon für 52 Wochen, titriert auf 2403 mg/Tag (3 Kapseln, 3× täglich) nach einer 4-wöchigen Titrationsphase (1 Kapsel, 3x täglich für 2 Wochen, 2 Kapseln, 3x täglich für 2 Wochen) für a insgesamt 56 Wochen Pirfenidon. Berechtigte Teilnehmer werden Pirfenidon über 56 Wochen hinaus fortsetzen.
Andere Namen:
  • Esbriet

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Verträglichkeit von Pirfenidon
Zeitfenster: Vom Beginn der Behandlung mit Pirfenidon bis zum Absetzen oder bis zur 56. Woche, je nachdem, was zuerst eintritt.
Das primäre Ergebnis ist die Anzahl der Patienten, die Pirfenidon aufgrund eines behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisses (TEAE) absetzen.
Vom Beginn der Behandlung mit Pirfenidon bis zum Absetzen oder bis zur 56. Woche, je nachdem, was zuerst eintritt.
Konversionsverhältnis der Tacrolimus-Dosis
Zeitfenster: Vom Beginn der Behandlung mit Pirfenidon bis zum Absetzen oder bis zur 56. Woche, je nachdem, was zuerst eintritt.
Das Ergebnis ist das Verhältnis von Tacrolimus während der Einnahme von Pirfenidon zu Tacrolimus vor der Einnahme von Pirfenidon, korrigiert um die spezifische Steady-State-Tacrolimus-Konzentration des Probanden.
Vom Beginn der Behandlung mit Pirfenidon bis zum Absetzen oder bis zur 56. Woche, je nachdem, was zuerst eintritt.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Jährliche Veränderung der forcierten Vitalkapazität (FVC)
Zeitfenster: FVC-Änderung vom Ausgangswert (Screening) bis 1 Jahr oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt.
Die Prüfärzte bewerten die Veränderung der FVC vom Ausgangswert bis 1 Jahr nach Beginn der Behandlung mit Pirfenidon auf der Grundlage von Lungenfunktionstests, die im Rahmen der routinemäßigen klinischen Versorgung durchgeführt werden (normalerweise alle 3 Monate), oder des Todes, je nachdem, was zuerst eintritt.
FVC-Änderung vom Ausgangswert (Screening) bis 1 Jahr oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt.
Jährliche Veränderung des Prozentsatzes der Lunge, die von der Retikulation im Thorax-CT-Scan betroffen ist
Zeitfenster: Wechsel zwischen Brust-CT beim Screening und 1-Jahres-Follow-up-CT-Scan, der im Rahmen der klinischen Routineversorgung durchgeführt wird, oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt.
Die Prüfärzte bewerten die jährliche Veränderung des Prozentsatzes der von Retikulation betroffenen Lunge und vergleichen den Thorax-CT-Scan beim Screening und einen 1-Jahres-Follow-up-CT-Scan, der im Rahmen der klinischen Routineversorgung oder des Todes durchgeführt wird, je nachdem, was zuerst eintritt.
Wechsel zwischen Brust-CT beim Screening und 1-Jahres-Follow-up-CT-Scan, der im Rahmen der klinischen Routineversorgung durchgeführt wird, oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt.
Jährliche Änderung des forcierten Exspirationsvolumens in 1 Sekunde (FEV1)
Zeitfenster: FEV1-Änderung vom Ausgangswert (Screening) bis 1 Jahr oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt.
Die Prüfärzte bewerten die Veränderung des FEV1 vom Ausgangswert bis zu einem Jahr basierend auf Lungenfunktionstests, die im Rahmen der routinemäßigen klinischen Versorgung durchgeführt werden (normalerweise alle 3 Monate durchgeführt) oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt.
FEV1-Änderung vom Ausgangswert (Screening) bis 1 Jahr oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt.
Jährliche Veränderung des Traktions-Bronchiektasen-Scores im Thorax-CT-Scan
Zeitfenster: Wechsel zwischen Thorax-CT beim Screening und 1-Jahres-Folge-CT-Scan, der im Rahmen der klinischen Routineversorgung durchgeführt wird, oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt.
Die Prüfärzte werden die Veränderung des Traktions-Bronchiektasen-Scores auf dem Thorax-CT-Scan beim Screening und in einem 1-Jahres-Follow-up-CT-Scan bewerten, der im Rahmen der routinemäßigen klinischen Versorgung oder des Todes durchgeführt wird, je nachdem, was zuerst eintritt. Das Ausmaß der Traktionsbronchiektasen wurde zunächst in jedem der sechs Lungenlappen separat (rechter Ober-, Mittel- und Unterlappen und linker Ober-, Lingula- und Unterlappen) als 0 – nicht vorhanden, 1 – leicht, 2 – mäßig oder gezählt 3-schwer und dann zu einem Traktions-Bronchiektasen-Gesamtscore [Bereich 0-18 Punkte] summiert, wobei höhere Werte ein größeres Ausmaß an Traktions-Bronchiektasen widerspiegeln.
Wechsel zwischen Thorax-CT beim Screening und 1-Jahres-Folge-CT-Scan, der im Rahmen der klinischen Routineversorgung durchgeführt wird, oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of California, San Francisco

Mitarbeiter

Genentech, Inc.

Ermittler

  • Hauptermittler: Aida A Venado Estrada, MD, University of California, San Francisco

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

7. März 2018

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

28. Oktober 2021

Studienabschluss (Tatsächlich)

28. Oktober 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

15. November 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

30. November 2017

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

2. Dezember 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

29. Juni 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

14. Juni 2023

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 16-20710

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Ja

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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