Pirfenidona para Disfunção Crônica Restritiva do Aloenxerto Pulmonar (PIRCLAD)
Apesar dos avanços no transplante de pulmão, a sobrevida média permanece apenas 55% em 5 anos. A principal limitação para a sobrevida a longo prazo é o desenvolvimento de disfunção crônica do aloenxerto pulmonar. Em aproximadamente 30% dos casos, a disfunção crônica do aloenxerto pulmonar tem um fenótipo restritivo (RCLAD) caracterizado por fibrose com rápida progressão para insuficiência respiratória. Aproximadamente 60% dos pacientes com RCLAD morrem em um ano, pois atualmente não há terapias disponíveis.
A RCLAD, assim como a Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI), é caracterizada pela proliferação de fibroblastos, deposição de matriz extracelular e distorção arquitetônica levando a cicatrização pulmonar progressiva e morte. Dadas as suas semelhanças, há grande interesse na comunidade internacional de transplantes em investigar se o medicamento antifibrótico pirfenidona pode retardar a progressão da RCLAD assim como ocorre com a FPI. A pirfenidona provou ser segura e eficaz em pacientes com FPI e é aprovada pela Food and Drug Administration.
Este protocolo avaliará a segurança e a tolerabilidade da pirfenidona em receptores de transplante de pulmão com RCLAD. Os receptores de transplante tomam medicamentos imunossupressores cuidadosamente ajustados por toda a vida para evitar a rejeição do aloenxerto. A literatura atual sugere que a dose de tacrolimus, o principal medicamento anti-rejeição, pode precisar ser ajustada quando tomada em combinação com pirfenidona. Os investigadores avaliarão os efeitos colaterais da pirfenidona em combinação com o regime imunossupressor e determinarão a magnitude do ajuste na dose de tacrolimus. Os resultados deste estudo piloto fornecerão a base para um estudo de controle randomizado multicêntrico para avaliar a eficácia da pirfenidona em retardar a progressão da RCLAD.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Apesar dos avanços no transplante de pulmão, a sobrevida média permanece apenas 55% em 5 anos. A principal causa de morte é a disfunção crônica do aloenxerto pulmonar (CLAD), ocorrendo em 43% dos receptores em 5 anos. Recentemente, foi reconhecido que CLAD pode ter um fenótipo obstrutivo (BOS) ou restritivo (RCLAD), também conhecido como síndrome do aloenxerto restritivo (RAS), e que ambos podem coexistir. Esses fenótipos diferem não apenas em suas características espirométricas, radiográficas e histológicas, mas também em suas taxas de progressão e sobrevivência. Assim, há uma necessidade crítica de encontrar outras terapias além do retransplante, que continua sendo a única opção terapêutica eficaz e explorar a patobiologia que impulsiona o RCLAD.
A RCLAD compartilha características com a Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI), incluindo seu curso progressivo e letal, deposição de matriz extracelular, distorção arquitetônica, proliferação de fibroblastos e telômeros curtos nas células epiteliais pulmonares. Essas características comuns sugerem que RCLAD e IPF podem compartilhar patogênese molecular. Como resultado, alguns exploraram o uso de medicamentos antifibróticos aprovados pela FDA para FPI em RCLAD em relatos de caso.
Esta proposta visa reunir os dados preliminares necessários para projetar um ensaio multicêntrico randomizado controlado (RCT) de pirfenidona para RCLAD. Para fazer isso, os investigadores primeiro precisam de evidências de tolerabilidade, para entender as interações medicamentosas com o regime imunossupressor usado para manter a função do aloenxerto e evidências precoces de que a pirfenidona pode retardar o declínio da CVF e a progressão radiográfica na RCLAD.
A evidência de que a pirfenidona é bem tolerada em receptores de transplante e que retarda a progressão da RCLAD seria uma mudança de paradigma. Além disso, identificar indivíduos em risco para RCLAD antes do início das alterações espirométricas permitiria iniciar intervenções terapêuticas mais cedo, maximizando seu benefício. Encontrar biomarcadores que predizem a resposta à pirfenidona identificaria os pacientes com maior probabilidade de se beneficiar.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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-
California
-
San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
- University of California, San Francisco
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Indivíduo submetido a transplante pulmonar bilateral na University of California San Francisco (UCSF) e com diagnóstico de RCLAD baseado na classificação International Heart and Lung Transplant (ISHLT). O diagnóstico de RCLAD é baseado na espirometria (Volume Expiratório Forçado em 1 segundo (VEF1) ≤ 80% e CVF ≤ 80% da melhor linha de base pós-transplante) e tomografia computadorizada (p. fibroelastose pluroparenquimatosa).
Critério de exclusão:
- Declínio da CVF relacionado a causas não RCLAD (por exemplo, edema pulmonar, derrame pleural, etc).
- Pacientes com qualquer comorbidade grave complicando RCLAD que possa determinar seu prognóstico e nível funcional (por exemplo, doença maligna ativa) nos últimos 12 meses
- Pacientes que voltaram a fumar após o transplante
- Insuficiência renal (depuração de creatinina < 30 ml/min calculada pela fórmula CKD-Epi)
- Bilirrubina total acima do limite superior da faixa normal (ULN)
- Aspartato ou alanina aminotransferase (AST ou ALT) > 3 vezes o LSN.
- Alergia conhecida de hipersensibilidade à Pirfenidona
- Gravidez
- Uso contínuo ou uso esperado de qualquer uma das seguintes terapias:
- Fortes inibidores de CYP1A2 (por exemplo, fluvoxamina ou enoxacina).
- Inibidores moderados de CAYP1A2 (por exemplo, mexiletina, tiabendazol ou fenilpropanolamina). A ciprofloxacina será permitida apenas em doses iguais ou inferiores a 500 mg BID.
- Incapacidade de fornecer consentimento informado.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Braço de tratamento
Os indivíduos receberão Pirfenidona como parte do tratamento para sua disfunção crônica restritiva do aloenxerto pulmonar (RCLAD).
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Os indivíduos receberão pirfenidona por 52 semanas, titulado para 2.403 mg/dia (3 cápsulas, 3 vezes ao dia) após um período de titulação de 4 semanas (1 cápsula, 3 vezes ao dia por 2 semanas, 2 cápsulas, 3 vezes ao dia por 2 semanas) por um total de 56 semanas de pirfenidona.
Os participantes elegíveis continuarão com a pirfenidona além de 56 semanas.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Tolerabilidade da Pirfenidona
Prazo: Desde o início da pirfenidona até a descontinuação ou até 56 semanas, o que ocorrer primeiro.
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O resultado primário será o número de indivíduos que descontinuam a pirfenidona devido a um evento adverso emergente do tratamento (TEAE)
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Desde o início da pirfenidona até a descontinuação ou até 56 semanas, o que ocorrer primeiro.
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Razão de Conversão da Dose de Tacrolimus
Prazo: Desde o início da pirfenidona até a descontinuação ou até 56 semanas, o que ocorrer primeiro.
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O resultado será a proporção de tacrolimus-durante-tomando-pirfenidona para tacrolimus-antes-pirfenidona corrigida para a concentração específica de tacrolimus em estado estacionário do indivíduo.
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Desde o início da pirfenidona até a descontinuação ou até 56 semanas, o que ocorrer primeiro.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mudança anual na capacidade vital forçada (FVC)
Prazo: Alteração da CVF desde o início (triagem) até 1 ano ou morte, o que ocorrer primeiro.
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Os investigadores avaliarão a mudança na CVF desde o início até 1 ano após o início da pirfenidona com base em testes de função pulmonar feitos como parte do atendimento clínico de rotina (geralmente obtidos a cada 3 meses) ou morte, o que ocorrer primeiro.
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Alteração da CVF desde o início (triagem) até 1 ano ou morte, o que ocorrer primeiro.
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Alteração anual na porcentagem de pulmões afetados por reticulação na tomografia computadorizada do tórax
Prazo: Mudança entre TC de tórax na triagem e TC de acompanhamento de 1 ano realizada como parte dos cuidados clínicos de rotina ou morte, o que ocorrer primeiro.
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Os investigadores avaliarão a alteração anual na porcentagem de pulmão afetado por reticulação comparando a tomografia computadorizada do tórax na triagem e uma tomografia computadorizada de acompanhamento de 1 ano realizada como parte dos cuidados clínicos de rotina ou morte, o que ocorrer primeiro.
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Mudança entre TC de tórax na triagem e TC de acompanhamento de 1 ano realizada como parte dos cuidados clínicos de rotina ou morte, o que ocorrer primeiro.
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Alteração anual no volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1)
Prazo: Alteração do VEF1 desde o início (triagem) até 1 ano ou morte, o que ocorrer primeiro.
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Os investigadores avaliarão a alteração no VEF1 desde o início até 1 ano com base nos testes de função pulmonar realizados como parte do atendimento clínico de rotina (geralmente obtidos a cada 3 meses) ou morte, o que ocorrer primeiro.
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Alteração do VEF1 desde o início (triagem) até 1 ano ou morte, o que ocorrer primeiro.
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Alteração anual na pontuação da bronquiectasia por tração na tomografia computadorizada do tórax
Prazo: Alteração entre TC de tórax na triagem e TC de acompanhamento de 1 ano realizada como parte dos cuidados clínicos de rotina ou morte, o que ocorrer primeiro.
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Os investigadores avaliarão a alteração na pontuação da bronquiectasia de tração na tomografia computadorizada do tórax na triagem e em uma tomografia computadorizada de acompanhamento de 1 ano realizada como parte do atendimento clínico de rotina ou morte, o que ocorrer primeiro.
A extensão da bronquiectasia de tração foi primeiro pontuada em cada um dos seis lobos pulmonares separadamente (lobos superior direito, médio e inferior e superior esquerdo, língua e lobos inferiores) como 0-ausente, 1-leve, 2-moderado ou 3-grave e, em seguida, somados em uma pontuação total de bronquiectasia de tração [intervalo de 0 a 18 pontos], com valores mais altos refletindo maior extensão da bronquiectasia de tração.
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Alteração entre TC de tórax na triagem e TC de acompanhamento de 1 ano realizada como parte dos cuidados clínicos de rotina ou morte, o que ocorrer primeiro.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Aida A Venado Estrada, MD, University of California, San Francisco
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
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- Valapour M, Skeans MA, Smith JM, Edwards LB, Cherikh WS, Callahan ER, Israni AK, Snyder JJ, Kasiske BL. Lung. Am J Transplant. 2016 Jan;16 Suppl 2:141-68. doi: 10.1111/ajt.13671.
- Saito T, Horie M, Sato M, Nakajima D, Shoushtarizadeh H, Binnie M, Azad S, Hwang DM, Machuca TN, Waddell TK, Singer LG, Cypel M, Liu M, Paul NS, Keshavjee S. Low-dose computed tomography volumetry for subtyping chronic lung allograft dysfunction. J Heart Lung Transplant. 2016 Jan;35(1):59-66. doi: 10.1016/j.healun.2015.07.005. Epub 2015 Aug 13.
- Pakhale SS, Hadjiliadis D, Howell DN, Palmer SM, Gutierrez C, Waddell TK, Chaparro C, Davis RD, Keshavjee S, Hutcheon MA, Singer LG. Upper lobe fibrosis: a novel manifestation of chronic allograft dysfunction in lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2005 Sep;24(9):1260-8. doi: 10.1016/j.healun.2004.08.026.
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