Combinación de CRLX101, una nanopartícula de camptotecina, con enzalutamida en personas con cáncer de próstata metastásico progresivo resistente a la castración después de un tratamiento previo con enzalutamida

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Los pacientes deben tener cáncer de próstata confirmado histológica o citológicamente por el Laboratorio de Patología del Centro Clínico de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) o el Centro Médico Militar Nacional Walter Reed en Bethesda antes de comenzar este estudio. Si no hay una muestra patológica disponible, los pacientes pueden inscribirse con un informe patológico que muestre un diagnóstico histológico de cáncer de próstata y un curso clínico compatible con la enfermedad.
• Los pacientes deben tener cáncer de próstata metastásico resistente a la castración progresivo mCRPC. Debe haber evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad o bioquímicamente (niveles elevados de antígeno prostático específico (PSA) en mediciones sucesivas) enfermedad recurrente a pesar de la supresión adecuada de testosterona.

• La progresión debe ser evidenciada y documentada por cualquiera de los siguientes parámetros:

  • Progresión de PSA definida por un mínimo de dos niveles de PSA en aumento con un intervalo mayor o igual a 1 semana entre cada determinación
  • Aparición de una o más lesiones nuevas compatibles con cáncer de próstata en la gammagrafía ósea
  • Lesiones nuevas o en crecimiento en la tomografía computarizada (TC)
• Los pacientes deben tener enfermedad metastásica, según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1(64).
• Los pacientes deben haber recibido tratamiento previo con enzalutamida durante dos o más ciclos y deben haber tenido evidencia de progresión de la enfermedad mientras tomaban enzalutamida.
• Los pacientes que hayan recibido antiandrógenos como flutamida, bicalutamida o nilutamida durante >6 meses inmediatamente antes de la inscripción en este estudio deben suspender el tratamiento durante 4 semanas (6 semanas para bicalutamida) y demostrar un aumento continuo del PSA. Los pacientes que reciben antiandrógenos durante <6 meses deben estar sin medicación durante 2 semanas.
• Edad mayor o igual a 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de enzalutamida y CRLX101 en pacientes <18 años de edad y el cáncer de próstata no es común en niños <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.

• Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula, como se define a continuación:

  • leucocitos mayor o igual a 3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/mcL
  • plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcL
  • bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales; para pacientes con síndrome de Gilbert, bilirrubina total inferior o igual a 3,0 mg/dL
  • hemoglobina mayor o igual a 9g/dL
  • albúmina sérica mayor o igual a 2.8 g/dL
  • Aspartato aminotransferasa (AST) Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT) Transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) inferior o igual a 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (<5 veces el ULN institucional para metástasis hepáticas)
  • creatinina dentro de 1,5 veces los límites institucionales normales

O

--aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 mL/min/1.73 m(2) para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.

• Los pacientes deben tener niveles de castración de testosterona (<50 ng/dL [1,74 nmol/L]).
• Los pacientes deben haberse sometido a una castración quirúrgica bilateral o deben continuar con los agonistas/antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) durante la duración del estudio.
• Los pacientes que toman inhibidores de la 5-alfa reductasa, como finasterida o dutasterida, deben suspender la medicación al menos 28 días antes del ingreso al estudio.
• Se desconocen los efectos de enzalutamida y CRLX101 (anteriormente IT-101) en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los antagonistas de los receptores de andrógenos y los inhibidores de la topoisomerasa I, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, todos los sujetos del estudio deben aceptar usar un condón durante el período de tratamiento del estudio y durante los 120 días posteriores a la última dosis. del fármaco del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferior o igual a 2 (Karnofsky superior o igual al 60 %).
• Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación. Se requiere un período de lavado mínimo de 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio, a menos que el paciente esté recibiendo inmunoterapia, para lo cual el período de lavado mínimo será de 14 días. Esto se debe a que las toxicidades relacionadas con el sistema inmunológico son distintas y es poco probable que se sinergícen con esta terapia de protocolo, un período de lavado más corto es razonable y habitual en los ensayos clínicos.
• Pacientes que han sido tratados con manipulaciones hormonales secundarias previas con la justificación de investigación propuesta para tener eficacia contra las variantes de empalme de la variante 7 del receptor de andrógenos (AR-V7).

Esto incluye, entre otros, Ralaniten (EPI-002) y AZD5312 (IONIS-AR-2.5Rx). (Nota: los pacientes tratados previamente con abiraterona, orteronel (TAK-700), apalutamida (ARN-509), galeterona o VT-464 (anteriormente INO-464) serán elegibles para este estudio. Los pacientes que hayan recibido quimioterapia previa también serán elegibles para este estudio).

• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Pacientes con antecedentes recientes (dentro de 1 año) de convulsiones o cualquier condición que, en opinión del investigador, aumente significativamente el riesgo de convulsiones. Además, tratamiento actual o anterior con medicamentos antiepilépticos para el tratamiento de las convulsiones. No se permitirá el ataque isquémico transitorio dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la enzalutamida, CRLX101 u otros agentes utilizados en el estudio.
• Pacientes con antecedentes en los últimos 3 años de otra neoplasia maligna invasiva (se permiten cánceres localizados de piel y vejiga no melanoma).
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, hipertensión no controlada (presión arterial sistólica (PAS) >170/presión arterial diastólica (PAD) >105), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales dentro de los 6 meses que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Pacientes que hayan recibido radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas previas al ingreso al estudio y no se hayan recuperado al Grado 1 o al nivel inicial de las toxicidades asociadas. Nota: Los pacientes pueden recibir radiación paliativa una vez inscritos en el estudio. El sujeto no se ha recuperado al valor inicial o a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) inferior o igual al Grado 1 de la toxicidad debida a todas las terapias anteriores, incluida la cirugía, excepto la alopecia y otros eventos adversos (AE) clínicamente no significativos.
• Pacientes que no pueden tragar comprimidos o tienen una enfermedad gastrointestinal que podría dificultar la absorción de enzalutamida
• El uso de cualquier producto a base de hierbas que pueda reducir los niveles de antígeno prostático específico (PSA) (p. ej., palma enana americana).
• Pacientes con hematuria microscópica (definida como >100 glóbulos rojos (RBC) en el análisis de orina) o empeoramiento de los síntomas urinarios en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral no son elegibles debido a las posibles interacciones farmacocinéticas con los medicamentos del estudio. Sin embargo, los pacientes con VIH de larga duración (> 5 años) en terapia antirretroviral > 1 mes (carga viral de VIH indetectable y conteo de grupo de diferenciación 4 (CD4) > 150 células/micro L) pueden ser elegibles si el investigador principal o la persona designada determina ningún fármaco-fármaco clínicamente significativo anticipado

interacciones.

INCLUSIÓN DE MINORÍAS Y MUJERES:

-Los hombres de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para esta prueba. Las mujeres están excluidas ya que el cáncer de próstata no existe en esta población.