Combinando CRLX101, uma nanopartícula camptotecina, com enzalutamida em pessoas com câncer de próstata metastático resistente à castração progressiva após tratamento anterior com enzalutamida

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Os pacientes devem ter câncer de próstata confirmado histologicamente ou citologicamente pelo Laboratório de Patologia do National Institutes of Health (NIH) Clinical Center ou Walter Reed National Military Medical Center em Bethesda antes de iniciar este estudo. Se nenhuma amostra patológica estiver disponível, os pacientes podem se inscrever com um relatório do patologista mostrando um diagnóstico histológico de câncer de próstata e um curso clínico compatível com a doença.
• Os pacientes devem ter câncer de próstata metastático resistente à castração mCRPC. Deve haver evidência radiográfica de progressão da doença ou bioquimicamente (aumento dos níveis de antígeno prostático específico (PSA) em medições sucessivas) doença recorrente apesar da supressão adequada de testosterona.

• A progressão deve ser evidenciada e documentada por qualquer um dos seguintes parâmetros:

  • Progressão do PSA definida por um mínimo de dois níveis crescentes de PSA com um intervalo maior ou igual a 1 semana entre cada determinação
  • Aparecimento de uma ou mais novas lesões consistentes com câncer de próstata na cintilografia óssea
  • Lesões novas ou crescentes na tomografia computadorizada (TC)
• Os pacientes devem ter doença metastática, de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1(64).
• Os pacientes devem ter recebido tratamento prévio com enzalutamida por dois ou mais ciclos e devem ter apresentado evidência de progressão da doença durante o tratamento com enzalutamida.
• Os pacientes que receberam antiandrogênios como flutamida, bicalutamida ou nilutamida por > 6 meses imediatamente antes da inclusão neste estudo devem ficar sem tratamento por 4 semanas (6 semanas para bicalutamida) e demonstrar um aumento contínuo no PSA. Pacientes em uso de antiandrogênicos por <6 meses devem ficar sem medicação por 2 semanas.
• Idade maior ou igual a 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de enzalutamida e CRLX101 em pacientes <18 anos de idade e o câncer de próstata não é comum em crianças <18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo.

• Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • leucócitos maiores ou iguais a 3.000/mcL
  • contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500/mcL
  • plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL
  • bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais; para pacientes com síndrome de Gilberts, bilirrubina total menor ou igual a 3,0 mg/dL
  • hemoglobina maior ou igual a 9g/dL
  • albumina sérica maior ou igual a 2,8 g/dL
  • Aspartato aminotransferase (AST) Transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferase (ALT) Transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT) menor ou igual a 2,5 vezes o limite superior institucional do normal (<5 vezes o LSN institucional para metástases hepáticas)
  • creatinina dentro de 1,5 vezes os limites institucionais normais

OU

--depuração de creatinina maior ou igual a 60 mL/min/1,73 m(2) para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional.

• Os pacientes devem ter níveis castrados de testosterona (<50 ng/dL [1,74 nmol/L]).
• Os pacientes devem ter sido submetidos à castração cirúrgica bilateral ou devem continuar com agonistas/antagonistas do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) durante o estudo.
• Os pacientes em uso de inibidores da 5-alfa redutase, como finasterida ou dutasterida, devem interromper a medicação pelo menos 28 dias antes da entrada no estudo.
• Os efeitos da enzalutamida e CRLX101 (anteriormente IT-101) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os antagonistas dos receptores androgênicos e os inibidores da topoisomerase I, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste ensaio, são conhecidos por serem teratogênicos, todos os sujeitos do estudo devem concordar em usar um preservativo durante o período de tratamento do estudo e por 120 dias após a última dose da droga do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 2 (Karnofsky maior ou igual a 60%).
• Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental. Um período mínimo de washout de 28 dias é necessário antes do início do tratamento do estudo, a menos que o paciente esteja recebendo imunoterapia, para o qual o período mínimo de washout será de 14 dias. Isso ocorre porque as toxicidades relacionadas ao sistema imunológico são distintas e improváveis ​​de sinergia com esta terapia de protocolo, um período de washout mais curto é razoável e habitual em ensaios clínicos.
• Pacientes que foram tratados com manipulações hormonais secundárias anteriores com justificativa de investigação proposta para ter eficácia contra variantes de splicing do receptor de andrógeno variante 7 (AR-V7).

Isso inclui, entre outros, Ralaniten (EPI-002) e AZD5312 (IONIS-AR-2.5Rx). (Observação: pacientes previamente tratados com abiraterona, orteronel (TAK-700), apalutamida (ARN-509), galeterona ou VT-464 (anteriormente INO-464) serão elegíveis para este estudo. Os pacientes que receberam quimioterapia anterior também serão elegíveis para este estudo).

• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu prognóstico ruim e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
• Pacientes com história recente (dentro de 1 ano) de convulsão ou qualquer condição que, na opinião do investigador, aumente significativamente o risco de convulsão. Além disso, tratamento atual ou anterior com medicamentos antiepilépticos para o tratamento de convulsões. Ataque isquêmico transitório dentro de 12 meses antes da inscrição no estudo não será permitido.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à enzalutamida, CRLX101 ou outros agentes usados ​​no estudo.
• Pacientes com história nos últimos 3 anos de outra malignidade invasiva (cancros de pele não melanoma localizados e de bexiga são permitidos).
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca, hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica (PAS)>170/pressão arterial diastólica (PAD)>105) ou doença psiquiátrica/situações sociais dentro de 6 meses que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Pacientes que receberam radioterapia paliativa dentro de 2 semanas após a entrada no estudo e não se recuperaram para Grau 1 ou linha de base de toxicidades associadas. Nota: Os pacientes podem receber radiação paliativa uma vez inscritos no estudo. O sujeito não se recuperou da linha de base ou dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) menor ou igual ao Grau 1 da toxicidade devido a todas as terapias anteriores, incluindo cirurgia, exceto alopecia e outros eventos adversos (EAs) não clinicamente significativos.
• Doentes incapazes de engolir comprimidos ou com doença gastrointestinal que possa dificultar a absorção da enzalutamida
• O uso de quaisquer produtos fitoterápicos que possam diminuir os níveis de antígeno específico da próstata (PSA) (por exemplo, saw palmetto).
• Pacientes com hematúria microscópica (definida como >100 glóbulos vermelhos (RBCs) no exame de urina) ou piora dos sintomas urinários dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Pacientes conhecidos com vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivos em terapia antirretroviral são inelegíveis devido a potenciais interações farmacocinéticas com os medicamentos do estudo. No entanto, pacientes com HIV de longa data (> 5 anos) em terapia antirretroviral > 1 mês (carga viral indetectável do HIV e cluster de diferenciação 4 (CD4) contagem > 150 células/micro L) podem ser elegíveis se o Investigador Principal ou designado determinar nenhum fármaco-fármaco clinicamente significativo antecipado

interações.

INCLUSÃO DE MINORIAS E MULHERES:

-Homens de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este julgamento. As mulheres são excluídas porque o câncer de próstata não existe nessa população.