Combinazione di CRLX101, una camptotecina di nanoparticelle, con Enzalutamide nelle persone con carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico progressivo dopo un precedente trattamento con Enzalutamide

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• I pazienti devono avere un cancro alla prostata confermato istologicamente o citologicamente confermato dal Laboratorio di patologia presso il National Institutes of Health (NIH) Clinical Center o dal Walter Reed National Military Medical Center di Bethesda prima di iniziare questo studio. Se non è disponibile alcun campione patologico, i pazienti possono iscriversi con un rapporto del patologo che mostri una diagnosi istologica di cancro alla prostata e un decorso clinico coerente con la malattia.
• I pazienti devono avere carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione progressivo mCRPC. Ci deve essere evidenza radiografica di progressione della malattia o biochimicamente (aumento dei livelli di antigene prostatico specifico (PSA) su misurazioni successive) malattia ricorrente nonostante un'adeguata soppressione del testosterone.

• La progressione deve essere evidenziata e documentata da uno dei seguenti parametri:

  • Progressione del PSA definita da un minimo di due livelli di PSA in aumento con un intervallo maggiore o uguale a 1 settimana tra ciascuna determinazione
  • Aspetto di una o più nuove lesioni coerenti con il cancro alla prostata alla scintigrafia ossea
  • Lesioni nuove o in crescita alla tomografia computerizzata (TC).
• I pazienti devono avere una malattia metastatica, secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1(64).
• I pazienti devono aver ricevuto un precedente trattamento con enzalutamide per due o più cicli e devono aver avuto evidenza di progressione della malattia durante il trattamento con enzalutamide.
• I pazienti che hanno ricevuto antiandrogeni come flutamide, bicalutamide o nilutamide per> 6 mesi immediatamente prima dell'arruolamento in questo studio devono essere sospesi dal trattamento per 4 settimane (6 settimane per bicalutamide) e dimostrare un aumento continuo del PSA. I pazienti che assumono antiandrogeni per meno di 6 mesi devono sospendere i farmaci per 2 settimane.
• Età maggiore o uguale a 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di enzalutamide e CRLX101 in pazienti di età inferiore a 18 anni e il cancro alla prostata non è comune nei bambini di età inferiore a 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti maggiore o uguale a 3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mcL
  • piastrine maggiore o uguale a 100.000/mcL
  • bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali; per i pazienti con sindrome di Gilbert, bilirubina totale inferiore o uguale a 3,0 mg/dL
  • emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dL
  • albumina sierica maggiore o uguale a 2,8 g/dL
  • Aspartato aminotransferasi (AST) Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT) Transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) inferiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore normale istituzionale (<5 volte l'ULN istituzionale per le metastasi epatiche)
  • creatinina entro 1,5 volte i normali limiti istituzionali

O

--clearance della creatinina maggiore o uguale a 60 ml/min/1,73 m(2) per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale.

• I pazienti devono avere livelli castrati di testosterone (<50 ng/dL [1,74 nmol/L]).
• I pazienti devono essere stati sottoposti a castrazione chirurgica bilaterale o devono continuare con agonisti/antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) per la durata dello studio.
• I pazienti che assumono inibitori della 5-alfa reduttasi come finasteride o dutasteride devono interrompere il trattamento almeno 28 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Gli effetti di enzalutamide e CRLX101 (precedentemente IT-101) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli antagonisti del recettore degli androgeni e gli inibitori della topoisomerasi I, nonché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, tutti i soggetti dello studio devono accettare di utilizzare un preservativo durante il periodo di trattamento dello studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre il suo partner sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 2 (Karnofsky maggiore o uguale al 60%).
• Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali. È richiesto un periodo minimo di interruzione di 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, a meno che il paziente non stia ricevendo immunoterapia, per la quale il periodo minimo di interruzione sarà di 14 giorni. Questo perché le tossicità immuno-correlate sono distinte ed è improbabile che si sinergizzino con questo protocollo terapeutico, un periodo di washout più breve è ragionevole e consueto negli studi clinici.
• Pazienti che sono stati trattati con precedenti manipolazioni ormonali secondarie con il razionale sperimentale proposto per avere efficacia contro le varianti di splicing della variante 7 del recettore degli androgeni (AR-V7).

Questo include ma non è limitato a Ralaniten (EPI-002) e AZD5312 (IONIS-AR-2.5Rx). (Nota: i pazienti precedentemente trattati con abiraterone, orteronel (TAK-700), apalutamide (ARN-509), galeterone o VT-464 (precedentemente INO-464) saranno eleggibili per questo studio. Anche i pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia saranno eleggibili per questo studio).

• I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
• Pazienti con una storia recente (entro 1 anno) di convulsioni o qualsiasi condizione che, a parere dello sperimentatore, aumenta significativamente il rischio di convulsioni. Inoltre, trattamento attuale o precedente con farmaci antiepilettici per il trattamento delle convulsioni. Non sarà consentito un attacco ischemico transitorio entro 12 mesi prima dell'iscrizione allo studio.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a enzalutamide, CRLX101 o altri agenti utilizzati nello studio.
• Pazienti con una storia negli ultimi 3 anni di un altro tumore maligno invasivo (sono ammessi tumori della pelle e della vescica localizzati non melanoma).
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica (SBP)>170/pressione arteriosa diastolica (DBP)>105), o malattia psichiatrica / situazioni sociali entro 6 mesi che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio.
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia palliativa entro 2 settimane dall'ingresso nello studio e non sono guariti al Grado 1 o al basale dalle tossicità associate. Nota: i pazienti possono ricevere radiazioni palliative una volta arruolati nello studio. Il soggetto non si è ripreso al basale o ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) inferiore o uguale al Grado 1 dalla tossicità dovuta a tutte le terapie precedenti, inclusa la chirurgia, ad eccezione dell'alopecia e di altri eventi avversi non clinicamente significativi (AE).
• Pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse o che hanno una malattia gastrointestinale che potrebbe ostacolare l'assorbimento di enzalutamide
• L'uso di prodotti a base di erbe che possono abbassare i livelli di antigene prostatico specifico (PSA) (ad esempio, saw palmetto).
• Pazienti con ematuria microscopica (definita come >100 globuli rossi (RBC) all'analisi delle urine) o peggioramento dei sintomi urinari entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale non sono idonei a causa di potenziali interazioni farmacocinetiche con i farmaci in studio. Tuttavia, i pazienti con HIV di lunga data (> 5 anni) in terapia antiretrovirale > 1 mese (carica virale HIV non rilevabile e conta cluster di differenziazione 4 (CD4) > 150 cellule/micro L) possono essere idonei se il ricercatore principale o designato determina nessun farmaco-farmaco clinicamente significativo previsto

interazioni.

INCLUSIONE DELLE MINORANZE E DELLE DONNE:

-Gli uomini di tutte le razze e gruppi etnici possono partecipare a questa prova. Le donne sono escluse poiché il cancro alla prostata non esiste in questa popolazione.