将纳米颗粒喜树碱 CRLX101 与恩杂鲁胺联合用于恩杂鲁胺治疗后进展性转移性去势抵抗性前列腺癌患者

• 纳入标准：
• 在开始这项研究之前，患者必须患有由美国国立卫生研究院 (NIH) 临床中心的病理学实验室或贝塞斯达的沃尔特里德国家军事医学中心证实的组织学或细胞学证实的前列腺癌。 如果没有可用的病理标本，患者可以根据病理学家的报告进行登记，该报告显示前列腺癌的组织学诊断和与该疾病一致的临床过程。
• 患者必须患有进行性转移性去势抵抗性前列腺癌 mCRPC。 尽管有足够的睾酮抑制，但必须有疾病进展或生化（连续测量时前列腺特异性抗原 (PSA) 水平升高）复发的放射学证据。

• 必须通过以下任何参数证明和记录进展：

  • PSA 进展定义为至少两次 PSA 水平上升，每次测定之间的间隔大于或等于 1 周
  • 骨扫描出现一处或多处符合前列腺癌的新病灶
  • 计算机断层扫描 (CT) 扫描出现新的或正在增长的病变
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1(64)，患者必须患有转移性疾病。
• 患者必须接受过恩杂鲁胺治疗两个或更多个周期，并且在使用恩杂鲁胺期间必须有疾病进展的证据。
• 接受抗雄激素药物如氟他胺、比卡鲁胺或尼鲁米特超过 6 个月的患者在参加本研究之前必须停止治疗 4 周（比卡鲁胺为 6 周）并证明 PSA 持续升高。 服用抗雄激素药物 <6 个月的患者必须停药 2 周。
• 年龄大于或等于 18 岁。 由于目前没有关于在 18 岁以下患者中使用恩杂鲁胺和 CRLX101 的剂量或不良事件数据，并且前列腺癌在 18 岁以下儿童中并不常见，因此儿童被排除在本研究之外。

• 患者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

  • 白细胞大于或等于 3,000/mcL
  • 中性粒细胞绝对计数大于或等于 1,500/mcL
  • 血小板大于或等于 100,000/mcL
  • 正常机构范围内的总胆红素；对于吉尔伯特综合征患者，总胆红素小于或等于 3.0 mg/dL
  • 血红蛋白大于或等于 9g/dL
  • 血清白蛋白大于或等于 2.8 g/dL
  • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶 (SGPT) 小于或等于机构正常上限的 2.5 倍（<5 倍机构 ULN 用于肝转移）
  • 肌酐在正常机构限制的 1.5 倍以内

或者

--肌酐清除率大于或等于 60 mL/min/1.73 m(2) 适用于肌酐水平高于机构正常水平的患者。

• 患者必须具有去势水平的睾酮（<50 ng/dL [1.74 nmol/L]）。
• 患者必须接受双侧手术去势或必须在研究期间继续使用促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂/拮抗剂。
• 使用 5-α 还原酶抑制剂（如非那雄胺或度他雄胺）的患者必须在进入研究前至少 28 天停药。
• enzalutamide 和 CRLX101（以前称为 IT-101）对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知雄激素受体拮抗剂和拓扑异构酶 I 抑制剂以及本试验中使用的其他治疗剂具有致畸作用，所有研究对象必须同意在研究治疗期间和最后一次给药后的 120 天内使用避孕套研究药物。 如果女性在她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态小于或等于 2（Karnofsky 大于或等于 60%）。
• 受试者的理解能力和签署书面知情同意书的意愿。

排除标准：

• 正在接受任何其他研究药物的患者。 在开始研究治疗之前需要至少 28 天的清除期，除非患者正在接受免疫治疗，对于这种情况，最短清除期将为 14 天。 这是因为免疫相关的毒性是明显的并且不太可能与该方案疗法协同作用，较短的清除期是合理的并且在临床试验中是惯用的。
• 曾接受过二次激素治疗的患者，并提出了针对雄激素受体变异体 7 (AR-V7) 剪接变异体具有疗效的研究理由。

这包括但不限于 Ralaniten (EPI-002) 和 AZD5312 (IONIS-AR-2.5Rx)。 （注意：以前接受过阿比特龙、奥特罗奈 (TAK-700)、阿帕他胺 (ARN-509)、加利特龙或 VT-464（以前称为 INO-464）治疗的患者将有资格参加本研究。 先前接受过化疗的患者也将有资格参加本研究）。

• 已知脑转移的患者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。
• 最近（1 年内）有癫痫发作史或研究者认为会显着增加癫痫发作风险的任何情况的患者。 此外，当前或之前使用抗癫痫药物治疗癫痫发作。 不允许在研究登记前 12 个月内出现短暂性脑缺血发作。
• 归因于与恩杂鲁胺、CRLX101 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 在过去 3 年内有另一种侵袭性恶性肿瘤病史的患者（允许局部非黑色素瘤皮肤癌和膀胱癌）。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、不受控制的高血压（收缩压 (SBP)>170/舒张压 (DBP)>105），或6 个月内的精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守。
• 在进入研究后 2 周内接受过姑息性放疗并且相关毒性尚未恢复至 1 级或基线的患者。 注意：一旦参加研究，患者可能会接受姑息性放疗。 由于所有先前的治疗，包括手术，受试者尚未恢复到基线或不良事件通用术语标准（CTCAE）小于或等于 1 级，但脱发和其他非临床显着不良事件（AE）除外。
• 无法吞咽药片或患有可能阻碍恩杂鲁胺吸收的胃肠道疾病的患者
• 使用任何可能降低前列腺特异性抗原 (PSA) 水平的草药产品（例如锯棕榈）。
• 在研究治疗开始前 7 天内出现镜下血尿（定义为尿液分析中红细胞 (RBC) >100 个）或泌尿系统症状恶化的患者。
• 由于与研究药物的潜在药代动力学相互作用，已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性接受抗逆转录病毒治疗的患者不符合条件。 但是，如果主要研究者或指定人员确定，长期（> 5 年）接受抗逆转录病毒治疗的 HIV 患者 > 1 个月（检测不到 HIV 病毒载量和分化簇 4 (CD4) 计数 > 150 个细胞/微升）可能符合条件没有预期的具有临床意义的药物

相互作用。

少数民族和妇女的参与：

-所有种族和民族的男性都有资格参加这项试验。 女性被排除在外，因为该人群中不存在前列腺癌。