Adenovirus oncolítico binario en combinación con CAR VST autólogo específico de HER2, tumores sólidos positivos para HER2 avanzados (VISTA)

Criterios de inclusión:

Este estudio analizará los tumores sólidos (como un ensayo combinado para cualquier cáncer sólido) con positividad para HER2 según IHC.

1. Tumores sólidos positivos para HER2 refractarios avanzados confirmados histológicamente, incluidos, entre otros: carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello; cáncer de las glándulas salivales; cáncer de pulmón; cáncer de mama; cáncer de vejiga; cáncer gástrico; cáncer de esófago; cáncer colonrectal; y adenocarcinoma de páncreas. La positividad de HER2 se define como una tinción ≥2+ por IHC con el anticuerpo CB11 aprobado por la FDA (Leica) o anti HER2/neu (4B5) (VENTANA), que se refiere a una intensidad de tinción superior a débil a moderada en >10 %. células tumorales (el requisito de positividad para HER2 se excluye en DL1 y DL2 ya que no se usan agentes dirigidos contra HER2).
2. La enfermedad debe ser considerada inadecuada para tratamientos curativos que incluyen cirugía, radioterapia, terapia sistémica, incluidos los inhibidores de puntos de control, o cualquier combinación de las modalidades anteriores por parte del oncólogo remitente y debe ser confirmada por los oncólogos sénior que lideran el protocolo.
3. La enfermedad debe haber progresado después de la terapia estándar de primera línea o sin opciones de tratamiento efectivas disponibles. Los pacientes siguen siendo elegibles si han fracasado en más de una línea de terapia.
4. El paciente debe tener al menos un sitio tumoral apropiado para la inyección intratumoral.
5. El paciente debe tener una enfermedad medible radiográficamente según RECIST 1.1.

6. El paciente debe tener una función orgánica adecuada dentro de los 7 días anteriores al tratamiento, según lo indicado por las siguientes medidas:

   • Hematológicos: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0 ​​x 109/l; Hemoglobina ≥9 g/dl; Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l; PT o PTT ≤ 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo anticoagulación.
   • Función hepática: bilirrubina < 2 x ULN y AST y ALT < 3 x ULN
   • Función Renal: creatinina sérica 60 mL/min.
7. Se permite la terapia dirigida previa a HER2 si se administra al menos 4 semanas antes de la inscripción. (Excluyendo DL1 y DL2)
8. Estado funcional 2 o menos del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Apéndice I).
9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa y aceptar usar métodos anticonceptivos durante la terapia del protocolo del estudio, o se considerará que no pueden quedar embarazadas.
10. Los sujetos masculinos con pareja embarazada/pareja femenina en edad fértil aceptan usar anticonceptivos de barrera durante el estudio para minimizar el riesgo de exposición embriofetal.
11. El paciente tiene ≥ 18 años de edad y es capaz de comprender y dar su consentimiento informado para los procedimientos y tratamientos relacionados con el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con cualquier tratamiento concurrente que pudiera comprometer el estudio, incluidos, entre otros, corticosteroides en dosis altas continuas (más de 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente), anticuerpos que agotan los linfocitos, inmunoterapia, terapias dirigidas o agentes citotóxicos, metástasis del SNC que requieren alta dosis de esteroides (más de 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente) u otra intervención terapéutica activa. Esto no incluye metástasis cerebrales estables tratadas previamente. Los pacientes con DL1 y DL2 pueden continuar con los inhibidores de puntos de control anteriores y los agentes dirigidos contra HER2 durante el período de evaluación de DLT.
2. Pacientes con riesgo significativo de compromiso de las vías respiratorias u otra obstrucción crítica (p. intestino, uréter, etc.) en caso de posible inflamación tumoral posterior a la inyección según el criterio del equipo de investigación.
3. Historia o evidencia de enfermedad autoinmune activa que requiere corticosteroides sistémicos continuos, inmunosupresores u otros agentes modificadores de la enfermedad.

4. Evidencia de condiciones inmunosupresoras significativas, como las siguientes:

   • Posterior al trasplante de órganos.
   • Diagnóstico de VIH u otros trastornos de inmunodeficiencia.
5. Diagnóstico de otras neoplasias dentro de los 5 años, excepto carcinoma cutáneo de células basales o de células escamosas, cáncer de tiroides bien diferenciado o cáncer de próstata o de cuello uterino localizado.
6. Pacientes con enfermedad infecciosa activa conocida, como infección por hepatitis B o C.
7. El paciente ha tenido un infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción para el tratamiento.
8. Pacientes con función ventricular izquierda anormal (FEVI)
9. Se considera que el sitio del tumor inyectable incurre en un riesgo significativo de hemorragia importante (p. ubicado en el SNC (cerebro), parénquima pulmonar y proximal a estructuras neurovasculares críticas).
10. Hembras gestantes o lactantes.
11. Enfermedad intercurrente no controlada, incluidas, entre otras, enfermedades psiquiátricas o situaciones sociales que, en opinión del investigador, comprometerían el cumplimiento de los requisitos del estudio o pondrían al paciente en un riesgo inaceptable.