Adenovirus oncolitico binario in combinazione con CAR VST autologo specifico per HER2, tumori solidi HER2 positivi avanzati (VISTA)

Criterio di inclusione:

Questo studio esaminerà i tumori solidi (come un basket trial per qualsiasi tumore solido) con positività HER2 basata su IHC

1. Tumori solidi HER2 positivi refrattari avanzati confermati istologicamente, inclusi ma non limitati a: carcinoma a cellule squamose della testa e del collo; cancro delle ghiandole salivari; cancro ai polmoni; cancro al seno; cancro alla vescica; tumore gastrico; cancro esofageo; cancro colorettale; e adenocarcinoma pancreatico. La positività HER2 è definita come colorazione ≥2+ da IHC con l'anticorpo CB11 approvato dalla FDA (Leica) o anti HER2/neu (4B5) (VENTANA), che si riferisce a un'intensità di colorazione superiore a debole-moderata in >10% cellule tumorali (il requisito di positività HER2 è escluso in DL1 e DL2 in quanto non vengono utilizzati agenti mirati a HER2).
2. La malattia deve essere ritenuta non idonea per trattamenti curativi tra cui chirurgia, radioterapia, terapia sistemica, compresi gli inibitori del checkpoint, o qualsiasi combinazione delle modalità di cui sopra dal medico oncologo referente e confermata dagli oncologi senior che guidano il protocollo.
3. La malattia deve essere progredita dopo la terapia standard di prima linea o senza opzioni terapeutiche efficaci disponibili. I pazienti sono ancora idonei se hanno fallito più di una linea di terapia.
4. Il paziente deve avere almeno un sito tumorale appropriato per l'iniezione intratumorale.
5. Il paziente deve avere una malattia misurabile radiograficamente secondo RECIST 1.1.

6. Il paziente deve avere una funzione organica adeguata entro 7 giorni prima del trattamento come indicato dalle seguenti misure:

   • Ematologici: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l; Emoglobina ≥9 g/dl; Conta piastrinica ≥ 100 x 109/l; PT o PTT ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo anticoagulanti.
   • Funzionalità epatica: bilirubina < 2 x ULN e AST e ALT < 3 x ULN
   • Funzionalità renale: creatinina sierica 60 ml/min.
7. È consentita una precedente terapia mirata per HER2 se erogata almeno 4 settimane prima dell'arruolamento. (Esclusi DL1 e DL2)
8. Performance status 2 o inferiore dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Appendice I).
9. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo e accettare di usare la contraccezione durante la terapia del protocollo in studio, o ritenute non in grado di rimanere incinta.
10. I soggetti di sesso maschile con partner in stato di gravidanza/partner potenzialmente fertili accettano di utilizzare contraccettivi di barriera durante lo studio per ridurre al minimo il rischio di esposizione embrio-fetale.
11. Il paziente ha un'età ≥ 18 anni ed è in grado di comprendere e dare il consenso informato alle procedure e ai trattamenti correlati allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con qualsiasi trattamento concomitante che comprometterebbe lo studio inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, corticosteroidi ad alte dosi continue (più di 10 mg/die di prednisone o dose equivalente), anticorpi linfodepletori, immunoterapia, terapie mirate o agenti citotossici, metastasi del sistema nervoso centrale che richiedono dose di steroidi (più di 10 mg/die di prednisone o dose equivalente) o altro intervento terapeutico attivo. Questo non include le metastasi cerebrali stabili e trattate in precedenza. I pazienti trattati con DL1 e DL2 possono continuare i precedenti inibitori del checkpoint e gli agenti mirati a HER2 durante il periodo di valutazione della DLT.
2. Pazienti a rischio significativo di compromissione delle vie aeree o altra ostruzione critica (ad es. intestino, uretere, ecc.) in caso di possibile infiammazione tumorale post iniezione a giudizio del team investigativo.
3. Storia o evidenza di malattia autoimmune attiva che richiede corticosteroidi sistemici continui, immunosoppressori o altri agenti modificanti la malattia.

4. Evidenza di condizioni immunosoppressive significative, come le seguenti:

   • Post trapianto d'organo.
   • Diagnosi di HIV o altri disturbi da immunodeficienza.
5. Diagnosi di altri tumori maligni entro 5 anni ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose, carcinoma tiroideo ben differenziato o carcinoma localizzato della prostata o del collo dell'utero.
6. Pazienti con malattia infettiva attiva nota, come infezione da epatite B o C.
7. Il paziente ha avuto un infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima dell'arruolamento per il trattamento.
8. Pazienti con funzione ventricolare sinistra anormale (LVEF
9. Si ritiene che il sito del tumore iniettabile corra un rischio significativo di emorragia maggiore (ad es. situato nel sistema nervoso centrale (cervello), nel parenchima polmonare e nelle strutture neurovascolari prossimali e critiche).
10. Donne incinte o che allattano.
11. Malattie intercorrenti incontrollate incluse ma non limitate a malattie psichiatriche eo situazioni sociali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbero la conformità ai requisiti dello studio o metterebbero il paziente a rischio inaccettabile.