Binäres onkolytisches Adenovirus in Kombination mit HER2-spezifischem autologem CAR VST, fortgeschrittenen HER2-positiven soliden Tumoren (VISTA)

Einschlusskriterien:

Diese Studie wird sich mit soliden Tumoren (als Korbversuch für jeden soliden Krebs) mit HER2-Positivität basierend auf IHC befassen

1. Histologisch bestätigte fortgeschrittene refraktäre HER2-positive solide Tumoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom; Krebs der Speicheldrüsen; Lungenkrebs; Brustkrebs; Blasenkrebs; Magenkrebs; Speiseröhrenkrebs; Dickdarmkrebs; und Pankreas-Adenokarzinom. HER2-Positivität ist definiert als ≥2+ Färbung durch IHC mit entweder dem von der FDA zugelassenen CB11-Antikörper (Leica) oder Anti-HER2/neu (4B5) (VENTANA), was sich auf eine stärker als schwache bis mäßige Färbungsintensität bei > 10 % bezieht. Tumorzellen (Her2-Positivitätsanforderung ist bei DL1 und DL2 ausgeschlossen, da keine gegen HER2 gerichteten Wirkstoffe verwendet werden).
2. Die Krankheit muss vom überweisenden Onkologen als ungeeignet für kurative Behandlungen einschließlich Operation, Strahlentherapie, systemischer Therapie, einschließlich Checkpoint-Inhibitoren oder einer Kombination der oben genannten Modalitäten angesehen und von den leitenden Onkologen, die das Protokoll leiten, bestätigt werden.
3. Die Krankheit muss nach einer Standard-Erstlinientherapie oder ohne verfügbare wirksame Behandlungsoptionen fortgeschritten sein. Patienten sind weiterhin förderfähig, wenn bei ihnen mehr als eine Therapielinie versagt hat.
4. Der Patient muss mindestens eine Tumorstelle haben, die für eine intratumorale Injektion geeignet ist.
5. Der Patient muss eine radiologisch messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 haben.

6. Der Patient muss innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung eine ausreichende Organfunktion haben, wie durch folgende Maßnahmen angezeigt:

   • Hämatologisch: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l; Hämoglobin ≥9 g/dl; Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l; PT oder PTT ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulation.
   • Leberfunktion: Bilirubin < 2 x ULN und AST und ALT < 3 x ULN
   • Nierenfunktion: Serumkreatinin 60 ml/min.
7. Eine vorherige zielgerichtete HER2-Therapie ist zulässig, wenn sie mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme erfolgt. (Außer DL1 und DL2)
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 oder weniger (Anhang I).
9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während der Studienprotokolltherapie Verhütungsmittel anzuwenden oder als nicht in der Lage angesehen werden, schwanger zu werden.
10. Männliche Probanden mit schwangerer Partnerin/Partnerin im gebärfähigen Alter stimmen zu, während der Studie Barriereverhütungsmittel zu verwenden, um das Risiko einer embryofetalen Exposition zu minimieren.
11. Der Patient ist ≥ 18 Jahre alt und in der Lage, studienbezogene Verfahren und Behandlungen zu verstehen und nach Aufklärung zuzustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit einer gleichzeitigen Behandlung, die die Studie beeinträchtigen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf kontinuierliche hochdosierte Kortikosteroide (mehr als 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosis), lymphodepletierende Antikörper, Immuntherapie, zielgerichtete Therapien oder zytotoxische Mittel, ZNS-Metastasen, die eine kontinuierliche hochdosierte Steroiddosis (mehr als 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosis) oder eine andere aktive therapeutische Intervention. Dies gilt nicht für stabile, vorbehandelte Hirnmetastasen. Patienten unter DL1 und DL2 können während des DLT-Evaluierungszeitraums mit früheren Checkpoint-Inhibitoren und zielgerichteten HER2-Mitteln fortfahren.
2. Patienten mit erheblichem Risiko einer Beeinträchtigung der Atemwege oder einer anderen kritischen Obstruktion (z. Darm, Harnleiter usw.) im Falle einer möglichen Tumorentzündung nach der Injektion, basierend auf der Einschätzung des Untersuchungsteams.
3. Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven Autoimmunerkrankung, die eine kontinuierliche systemische Kortikosteroide, Immunsuppressiva oder andere krankheitsmodifizierende Mittel erfordert.

4. Hinweise auf signifikante immunsuppressive Zustände, wie z. B.:

   • Post-Organtransplantation.
   • Diagnose von HIV oder anderen Immunschwächekrankheiten.
5. Diagnose anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren mit Ausnahme von kutanem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, gut differenziertem Schilddrüsenkrebs oder lokalisiertem Prostata- oder Gebärmutterhalskrebs.
6. Patienten mit bekannter aktiver Infektionskrankheit, wie z. B. einer Hepatitis-B- oder -C-Infektion.
7. Der Patient hatte innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme in die Behandlung einen akuten Myokardinfarkt.
8. Patienten mit abnormer linksventrikulärer Funktion (LVEF
9. Es wird davon ausgegangen, dass eine injizierbare Tumorstelle ein erhebliches Risiko für größere Blutungen (z. befindet sich im ZNS (Gehirn), im Lungenparenchym und proximal zu kritischen neurovaskulären Strukturen).
10. Schwangere oder stillende Frauen.
11. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf psychiatrische Erkrankungen und/oder soziale Situationen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen oder den Patienten einem unannehmbaren Risiko aussetzen würden.