Estudio para evaluar la eficacia, la seguridad y la farmacocinética del bromhidrato de pivoxil de tebipenem administrado por vía oral (SPR994) en comparación con el ertapenem intravenoso en participantes con infección urinaria complicada (cUTI) o pielonefritis aguda (AP) (ADAPT-PO)

Criterios de inclusión

1. Participantes masculinos y femeninos de al menos 18 años de edad.
2. Capaz de proporcionar consentimiento informado.
3. Capaz de ingerir comprimidos orales durante la duración prevista del tratamiento. Si están presentes al inicio del estudio, las náuseas y/o los vómitos deberían haber sido leves o bien controlados con terapia antiemética, para poder tolerar el fármaco del estudio oral.

4. Tener un diagnóstico de cUTI o AP como se define a continuación:

   una. Definición de ITUc:

   Al menos dos de los siguientes signos y síntomas:

   i. Escalofríos, rigidez o fiebre; la fiebre debe ser observada y documentada por un proveedor de atención médica (temperatura oral, timpánica, rectal o central >38,0 °C [>100,4 °F])

   ii. Disuria, urgencia de orinar o aumento de la frecuencia urinaria

   iii. Náuseas o vómitos, según lo informado por los participantes

   IV. Dolor abdominal bajo, suprapúbico o pélvico

   Y al menos uno de los siguientes factores de riesgo de cUTI:

   i. Instrumentación del tracto urinario implantada (p. ej., tubo de nefrostomía, stent ureteral u otro material protésico del tracto urinario), cateterismo vesical intermitente en curso o presencia de un catéter vesical permanente (Nota: catéteres vesicales que han estado colocados durante >24 horas antes de la selección deben retirarse o reemplazarse antes de la recolección de la prueba de detección de orina para análisis de orina y cultivo, a menos que la extracción o el reemplazo se considere inseguro o esté contraindicado).

   ii. Anomalía funcional o anatómica actual conocida del tracto urogenital, incluidas anomalías anatómicas del tracto urinario, vejiga neurogénica o volumen de orina residual posterior a la micción de ≥ 100 ml en los últimos 6 meses.

   iii. Uropatía obstructiva completa o parcial (p. ej., nefrolitiasis, tumor, fibrosis, estenosis uretral) que se espera que reciba tratamiento médico o quirúrgico durante la terapia con el fármaco del estudio (antes del final del tratamiento [EOT]).

   IV. Enfermedad renal intrínseca conocida con nitrógeno ureico en sangre (BUN) >20 mg/decilitro (dl), o urea en sangre >42,8 mg/dl, o creatinina sérica (Cr) >1,4 mg/dl.

   v. Retención urinaria, incluida la retención urinaria en hombres debido a hiperplasia prostática benigna (HPB) previamente diagnosticada.

   b. Definición AP: dolor agudo en el flanco (inicio dentro de los 7 días previos a la aleatorización) o sensibilidad en el ángulo costovertebral en el examen físico.

   Y al menos uno de los siguientes signos y síntomas:

   i. Escalofríos, rigidez o fiebre; un proveedor de atención médica debe observar y documentar la fiebre (temperatura oral, timpánica, rectal o central >38,0 °C [>100,4 °F]).

   ii. Recuento de glóbulos blancos (WBC) periféricos > 10 000/mm3 o bandemia (≥ 15 % de neutrófilos polimorfonucleares inmaduros (PMN), independientemente del recuento de WBC).

   iii. Náuseas o vómitos, según lo informado por los participantes.

   IV. Disuria, urgencia de orinar o aumento de la frecuencia urinaria.

   Nota: Los participantes que cumplan con la definición de ITUc (Criterio de inclusión 4a) y que también tengan dolor en el flanco o sensibilidad costovertebral deben ser aleatorizados como ITUc en lugar de AP.

5. Tener una muestra de orina adecuada para evaluación y cultivo obtenida dentro de las 24 horas previas a la aleatorización con evidencia de piuria que incluya al menos uno de los siguientes:

   1. Al menos 10 glóbulos blancos por campo de alta potencia (hpf) en el sedimento de orina.
   2. Al menos 10 glóbulos blancos por milímetro cúbico (mm3) en orina sin centrifugar (no centrifugada).
   3. Esterasa leucocitaria (LE) positiva en el análisis de orina. Nota: Los participantes podrían ser aleatorizados y recibir el producto en investigación (IP) antes de conocer los resultados del urocultivo.
6. Expectativa, a juicio del Investigador, de que el participante sobreviviría con una terapia antibiótica eficaz y atención de apoyo adecuada durante la duración prevista del estudio.
7. Dispuesto a cumplir con todas las actividades y procedimientos del estudio a lo largo de la duración del estudio.
8. A los participantes se les pidió que usaran un método anticonceptivo altamente efectivo; los participantes masculinos debían usar un método anticonceptivo de barrera efectivo desde la selección hasta la LFU y durante los 90 días posteriores a la última dosis si eran sexualmente activos con una mujer en edad fértil (FOCP); las participantes femeninas no deben haber estado embarazadas ni amamantando, y debían comprometerse a la abstinencia sexual o usar al menos dos métodos anticonceptivos efectivos médicamente aceptados (p. ej., condón, gel espermicida, anticonceptivo oral, dispositivo intrauterino permanente, implante hormonal/ parche, inyecciones, anillo cervical aprobado) desde Screening hasta LFU y durante los 90 días siguientes a la última dosis.

Criterio de exclusión

1. Presencia de cualquier enfermedad o condición conocida o sospechada que, en opinión del Investigador, pueda haber confundido la evaluación de la eficacia, incluidas, entre otras, las siguientes:

   1. Absceso corticomedular renal o perirrenal.
   2. Infección del tracto urinario no complicada (cUTI): (cistitis aguda que no cumple con la definición de enfermedad de cUTI, consulte el Criterio de inclusión 4a).
   3. Poliquistico enfermedad en los riñones.
   4. Historia reciente de trauma en la pelvis o el tracto urinario.
   5. Prostatitis, orquitis o epididimitis bacteriana aguda o crónica confirmada o sospechada.
   6. Reflujo vesicoureteral crónico.
   7. Trasplante renal previo o planificado.
   8. Cistectomía previa o planificada o cirugía de asa ileal.
   9. Fuente de infección no renal conocida o sospechada (p. ej., endocarditis infecciosa, osteomielitis, meningitis, neumonía).
   10. Infección confirmada o sospechada causada por un patógeno que es resistente a la IP (p. ej., patógeno resistente a los carbapenémicos), incluida la infección causada por hongos (p. ej., candiduria) o micobacterias (p. ej., tuberculosis urogenital).
2. Hematuria macroscópica que requiere una intervención diferente a la administración de IP o la extracción/colocación de instrumentación del tracto urinario.
3. Cirugía de las vías urinarias dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización o cirugía de las vías urinarias planificada durante el período de estudio (excepto la cirugía requerida para aliviar una obstrucción o colocar instrumentación de las vías urinarias).

4. Aclaramiento de creatinina (CrCl) de ≤30 ml/min, estimado por la fórmula de Cockcroft-Gault:

   Aclaramiento de creatinina estimado (eC_Cr) [mL/min]=((140-Edad [años]) × Peso corporal [kg] × [0.85 si es mujer])/(72 × Creatinina sérica [mg⁄dL]).

5. Uso concomitante anticipado de terapia con medicamentos antibacterianos que no pertenecen al estudio entre la aleatorización y la visita a LFU que potencialmente afectaría las evaluaciones de resultados de cUTI/PA, incluidos, entre otros, antibacterianos con actividad potencial versus uropatógenos, profilaxis con medicamentos antibacterianos e irrigación antibacteriana de la vejiga.
6. Uso concomitante anticipado de medicamentos para reducir el ácido gástrico entre la aleatorización y el final del tratamiento (EOT), incluidos los inhibidores de la bomba de protones, los antagonistas de los receptores de histamina-2 y los antiácidos.

7. La recepción de más de una dosis única de un antibiótico potencialmente efectivo de acción corta comenzó dentro de las 72 horas previas a la aleatorización.

   Excepción: los participantes que recibieron más de una dosis única de un antibiótico potencialmente efectivo de acción corta dentro de las 72 horas previas a la aleatorización pueden ser elegibles para la inscripción si cumplen con todos los siguientes criterios:

   1. En opinión del investigador, han fracasado con la terapia antibiótica anterior (p. ej., tienen signos y síntomas de cUTI/AP que empeoran).
   2. Tenía un uropatógeno documentado (crecimiento en cultivo de orina >10^5 UFC/mL) que es resistente a la terapia previa con antibióticos.
   3. Tenía un uropatógeno documentado que es sensible a carbapenem.
   4. Recibió la aprobación del Monitor Médico para inscribir a los participantes.
8. Insuficiencia hepática grave en la selección, evidenciada por alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >5 veces el límite superior de lo normal (ULN) o bilirrubina total >3x ULN, o signos clínicos de cirrosis o enfermedad hepática en etapa terminal (p. ej., ascitis, encefalopatía hepática).
9. Cualquier signo de sepsis grave, incluido el shock o la hipotensión profunda definida como una presión arterial sistólica de 40 mmHg desde el valor inicial que no responde a la provocación de líquidos.
10. Mujeres embarazadas o lactantes.
11. Antecedentes de epilepsia o trastorno convulsivo conocido (excluyendo antecedentes de convulsiones febriles infantiles).
12. Recepción de cualquier medicamento en investigación durante los últimos 30 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la aleatorización.
13. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad definitoria del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o antecedentes conocidos de infección por el VIH y recuento conocido de CD4
14. Presencia de inmunodeficiencia o una condición inmunocomprometida incluyendo neutropenia (
15. Un intervalo QT medio corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) >480 mseg en base a ECG triplicados en la selección.
16. Antecedentes de hipersensibilidad significativa o reacción alérgica a los antibióticos β-lactámicos (por ejemplo, cefalosporinas, penicilinas, carbapenémicos), excipientes del producto (manitol, celulosa microcristalina, crospovidona, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal y Opadry®) o cualquier contraindicación para el uso de ertapenem.
17. Antecedentes de anomalía metabólica genética conocida asociada con deficiencia de carnitina (p. ej., defecto del transportador de carnitina, aciduria metilmalónica, acidemia propiónica)
18. Requisito para el uso concomitante de ácido valproico, divalproex sódico o probenecid entre la aleatorización y el EOT.
19. No puede o no quiere cumplir con el protocolo.
20. Un empleado del Investigador o centro de estudio con participación directa en el estudio propuesto u otros estudios bajo la dirección de ese Investigador o centro de estudio, así como un familiar del empleado o del Investigador.