Studie zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von oral verabreichtem Tebipenem-Pivoxil-Hydrobromid (SPR994) im Vergleich zu intravenösem Ertapenem bei Teilnehmern mit komplizierter Harnwegsinfektion (cUTI) oder akuter Pyelonephritis (AP) (ADAPT-PO)

Einschlusskriterien

1. Männliche und weibliche Teilnehmer mindestens 18 Jahre alt.
2. In der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen.
3. Kann während der erwarteten Behandlungsdauer orale Tabletten einnehmen. Falls zu Studienbeginn vorhanden, sollten Übelkeit und/oder Erbrechen leicht gewesen sein oder mit einer antiemetischen Therapie gut kontrolliert worden sein, um das orale Studienmedikament zu vertragen.

4. Eine cUTI- oder AP-Diagnose wie unten definiert haben:

   a. cUTI-Definition:

   Mindestens zwei der folgenden Anzeichen und Symptome:

   ich. Schüttelfrost, Schüttelfrost oder Fieber; Fieber muss von einem Gesundheitsdienstleister beobachtet und dokumentiert werden (orale, tympanale, rektale oder Kerntemperatur >38,0 °C [>100,4 °F])

   ii. Dysurie, Harndrang oder erhöhte Harnfrequenz

   iii. Übelkeit oder Erbrechen, wie von den Teilnehmern berichtet

   iv. Unterbauch-, suprapubische oder Beckenschmerzen

   Und mindestens einer der folgenden Risikofaktoren für cUTI:

   ich. Implantierte Harnwegsinstrumente (z. B. Nephrostomiekanüle, Harnleiterstents oder anderes prothetisches Material der Harnwege), laufende intermittierende Blasenkatheterisierung oder Vorhandensein eines Blasenverweilkatheters (Hinweis: Blasenkatheter, die vor dem Screening > 24 Stunden angelegt waren muss vor der Entnahme des Screening-Urins für die Urinanalyse und -kultur entfernt oder ersetzt werden, es sei denn, das Entfernen oder Ersetzen wird als unsicher oder kontraindiziert angesehen).

   ii. Aktuell bekannte funktionelle oder anatomische Anomalie des Urogenitaltrakts, einschließlich anatomischer Anomalien der Harnwege, der neurogenen Blase oder eines Restharnvolumens nach der Entleerung von ≥ 100 ml innerhalb der letzten 6 Monate.

   iii. Vollständige oder teilweise obstruktive Uropathie (z. B. Nephrolithiasis, Tumor, Fibrose, Harnröhrenstriktur), die voraussichtlich während der Studienmedikation medikamentös oder chirurgisch behandelt wird (vor Ende der Behandlung [EOT]).

   iv. Bekannte intrinsische Nierenerkrankung mit Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) > 20 mg/dl (dl) oder Blut-Harnstoff > 42,8 mg/dl oder Serum-Kreatinin (Cr) > 1,4 mg/dl.

   v. Harnverhalt, einschließlich Harnverhalt bei Männern aufgrund einer zuvor diagnostizierten benignen Prostatahyperplasie (BPH).

   b. AP-Definition: Akuter Flankenschmerz (Einsetzen innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung) oder Druckschmerz im kostovertebralen Winkel bei der körperlichen Untersuchung.

   Und mindestens eines der folgenden Anzeichen und Symptome:

   ich. Schüttelfrost, Schüttelfrost oder Fieber; Fieber muss von einem Gesundheitsdienstleister beobachtet und dokumentiert werden (orale, tympanale, rektale oder Kerntemperatur >38,0 °C [>100,4 °F]).

   ii. Periphere Leukozytenzahl (WBC) >10.000/mm3 oder Bandämie (≥15 % unreife polymorphonukleäre Neutrophile (PMNs), unabhängig von der WBC-Zahl).

   iii. Übelkeit oder Erbrechen, wie von den Teilnehmern berichtet.

   iv. Dysurie, Harndrang oder erhöhte Harnfrequenz.

   Hinweis: Teilnehmer, die die Definition für cUTI (Einschlusskriterium 4a) erfüllen und auch Flankenschmerzen oder kostovertebrale Empfindlichkeit haben, sollten als cUTI und nicht als AP randomisiert werden.

5. Lassen Sie innerhalb von 24 h vor der Randomisierung eine ausreichende Urinprobe zur Auswertung und Kultur mit Nachweis einer Pyurie, die mindestens einen der folgenden Punkte enthält, bereithalten:

   1. Mindestens 10 WBCs pro Hochleistungsfeld (hpf) im Urinsediment.
   2. Mindestens 10 Leukozyten pro Kubikmillimeter (mm3) in nicht geschleudertem (nicht zentrifugiertem) Urin.
   3. Positive Leukozytenesterase (LE) bei Urinanalyse. Hinweis: Die Teilnehmer könnten randomisiert werden und Prüfpräparate (IP) erhalten, bevor die Ergebnisse der Urinkultur bekannt sind.
6. Erwartung nach Einschätzung des Prüfarztes, dass der Teilnehmer mit einer wirksamen Antibiotikatherapie und angemessener unterstützender Behandlung für die voraussichtliche Dauer der Studie überleben würde.
7. Bereitschaft, alle Studienaktivitäten und -verfahren während der gesamten Studiendauer einzuhalten.
8. Die Teilnehmer mussten eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden; männliche Teilnehmer mussten eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung vom Screening über LFU und für 90 Tage nach der letzten Dosis anwenden, wenn sie mit einer Frau im gebärfähigen Alter (FOCP) sexuell aktiv waren; Teilnehmerinnen dürfen nicht schwanger gewesen sein oder stillen und mussten sich entweder zu sexueller Abstinenz verpflichten oder mindestens zwei medizinisch anerkannte, wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden (z. Pflaster, Injektionen, zugelassener Zervikalring) vom Screening bis zum LFU und für 90 Tage nach der letzten Dosis.

Ausschlusskriterien

1. Vorhandensein einer bekannten oder vermuteten Krankheit oder eines Zustands, der nach Meinung des Prüfarztes die Beurteilung der Wirksamkeit verfälscht haben könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes:

   1. Perinephrischer oder renaler kortikomedullärer Abszess.
   2. Unkomplizierte Harnwegsinfektion (cUTI) – (akute Zystitis, die nicht der cUTI-Krankheitsdefinition entspricht, siehe Einschlusskriterium 4a).
   3. Polyzystische Nierenerkrankung.
   4. Jüngste Vorgeschichte von Verletzungen des Beckens oder der Harnwege.
   5. Bestätigte oder vermutete akute oder chronische bakterielle Prostatitis, Orchitis oder Epididymitis.
   6. Chronischer vesikoureteraler Reflux.
   7. Frühere oder geplante Nierentransplantation.
   8. Frühere oder geplante Zystektomie oder Ileumschleifenoperation.
   9. Bekannte oder vermutete nicht renale Infektionsquelle (z. B. infektiöse Endokarditis, Osteomyelitis, Meningitis, Lungenentzündung).
   10. Bestätigte oder vermutete Infektion, die durch einen Erreger verursacht wird, der gegen IP resistent ist (z. B. Carbapenem-resistenter Erreger), einschließlich Infektionen, die durch Pilze (z. B. Candidurie) oder Mykobakterien (z. B. Urogenitaltuberkulose) verursacht werden.
2. Makrohämaturie, die einen anderen Eingriff als die Verabreichung von IP oder das Entfernen/Einsetzen von Instrumenten für die Harnwege erfordert.
3. Harnwegsoperation innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung oder während des Studienzeitraums geplante Harnwegsoperation (mit Ausnahme einer Operation, die zur Beseitigung einer Obstruktion oder zur Platzierung von Instrumenten an den Harnwegen erforderlich ist).

4. Kreatinin-Clearance (CrCl) von ≤30 ml/min, geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel:

   geschätzte Kreatinin-Clearance (eC_Cr) [ml/min] = ((140-Alter [Jahre]) × Körpergewicht [kg] × [0,85 bei Frauen])/(72 × Serum-Kreatinin [mg⁄dL]).

5. Voraussichtliche gleichzeitige Anwendung einer studienfremden antibakteriellen Arzneimitteltherapie zwischen der Randomisierung und dem LFU-Besuch, die sich möglicherweise auf die Ergebnisbewertung von cUTI/AP auswirken würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Antibiotika mit potenzieller Aktivität gegenüber Uropathogenen, antibakterielle Arzneimittelprophylaxe und antibakterielle Blasenspülung.
6. Voraussichtliche gleichzeitige Anwendung von magensäurereduzierenden Medikamenten zwischen Randomisierung und Ende der Behandlung (EOT), einschließlich Protonenpumpenhemmer, Histamin-2-Rezeptorantagonisten und Antazida.

7. Der Erhalt von mehr als einer Einzeldosis eines kurz wirksamen, potenziell wirksamen Antibiotikums begann innerhalb von 72 h vor der Randomisierung.

   Ausnahme: Teilnehmer, die mehr als eine Einzeldosis eines kurzwirksamen, potenziell wirksamen Antibiotikums innerhalb von 72 Stunden vor der Randomisierung erhalten haben, können für die Aufnahme in Frage kommen, wenn sie alle der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Nach Ansicht des Prüfarztes hat die vorherige Antibiotikatherapie versagt (z. B. haben sich die Anzeichen und Symptome von cUTI/AP verschlechtert).
   2. Hatte ein dokumentiertes Uropathogen (Wachstum in der Urinkultur > 10^5 CFU/ml), das gegen die vorherige Antibiotikatherapie resistent ist.
   3. Hatte einen dokumentierten Uropathogen, der Carbapenem-empfindlich ist.
   4. Erhielt die Genehmigung des medizinischen Monitors, die Teilnehmer einzuschreiben.
8. Schwere Leberfunktionsstörung beim Screening, nachgewiesen durch Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Gesamtbilirubin > 3 x ULN, oder klinische Anzeichen einer Zirrhose oder einer Lebererkrankung im Endstadium (z. B. Aszites, hepatische Enzephalopathie).
9. Jegliche Anzeichen einer schweren Sepsis, einschließlich Schock oder starker Hypotonie, definiert als systolischer Blutdruck von 40 mmHg gegenüber dem Ausgangswert, der nicht auf eine Flüssigkeitsprovokation anspricht.
10. Schwangere oder stillende Frauen.
11. Epilepsie in der Vorgeschichte oder bekannte Anfallsleiden (ausgenommen Fieberkrämpfe in der Kindheit).
12. Erhalt von Prüfmedikamenten während der letzten 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der Randomisierung.
13. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) und/oder einer Krankheit, die das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) definiert, oder bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion und bekannte CD4-Zahl
14. Vorliegen einer Immunschwäche oder eines immungeschwächten Zustands einschließlich Neutropenie (
15. Ein mittleres QT-Intervall, korrigiert unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 480 ms, basierend auf Dreifach-EKGs beim Screening.
16. Vorgeschichte einer signifikanten Überempfindlichkeit oder allergischen Reaktion auf β-Lactam-Antibiotika (z. B. Cephalosporine, Penicilline, Carbapeneme), Produkthilfsstoffe (Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Magnesiumstearat, kolloidales Siliciumdioxid und Opadry®) oder jegliche Kontraindikation für die Verwendung von Ertapenem.
17. Vorgeschichte bekannter Anomalien des genetischen Stoffwechsels im Zusammenhang mit Carnitinmangel (z. B. Carnitin-Transporter-Defekt, Methylmalonazidurie, Propionazidämie)
18. Erfordernis der gleichzeitigen Anwendung von Valproinsäure, Divalproex-Natrium oder Probenecid zwischen Randomisierung und EOT.
19. Unfähig oder nicht bereit, das Protokoll einzuhalten.
20. Ein Mitarbeiter des Prüfarztes oder Studienzentrums mit direkter Beteiligung an der vorgeschlagenen Studie oder anderen Studien unter der Leitung dieses Prüfarztes oder Studienzentrums sowie ein Familienmitglied des Mitarbeiters oder des Prüfarztes.