Studio per valutare l'efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica del tebipenem pivoxil bromidrato somministrato per via orale (SPR994) rispetto all'ertapenem per via endovenosa nei partecipanti con infezione complicata delle vie urinarie (cUTI) o pielonefrite acuta (AP) (ADAPT-PO)

Criterio di inclusione

1. Partecipanti di sesso maschile e femminile di almeno 18 anni di età.
2. In grado di fornire il consenso informato.
3. In grado di ingerire compresse orali per la durata prevista del trattamento. Se presenti al basale, la nausea e/o il vomito devono essere stati lievi o ben controllati con la terapia antiemetica, al fine di tollerare il farmaco orale in studio.

4. Avere una diagnosi di cUTI o AP come definito di seguito:

   un. cUTI definizione:

   Almeno due dei seguenti segni e sintomi:

   io. Brividi, rigidità o febbre; la febbre deve essere osservata e documentata da un operatore sanitario (temperatura orale, timpanica, rettale o interna >38,0°C [>100,4°F])

   ii. Disuria, urgenza minzionale o aumento della frequenza urinaria

   iii. Nausea o vomito, come riferito dai partecipanti

   iv. Dolore addominale inferiore, sovrapubico o pelvico

   E almeno uno dei seguenti fattori di rischio per cUTI:

   io. Strumentazione del tratto urinario impiantata (ad es. tubo per nefrostomia, stent ureterali o altro materiale protesico del tratto urinario), cateterismo vescicale intermittente in corso o presenza di un catetere vescicale a permanenza (Nota: cateteri vescicali che sono stati inseriti per più di 24 ore prima dello screening devono essere rimossi o sostituiti prima della raccolta dell'urina di screening per l'analisi delle urine e la coltura, a meno che la rimozione o la sostituzione non siano considerate pericolose o controindicate).

   ii. Anomalia funzionale o anatomica nota corrente del tratto urogenitale, comprese anomalie anatomiche del tratto urinario, della vescica neurogena o volume di urina residuo post-minzionale ≥ 100 ml negli ultimi 6 mesi.

   iii. uropatia ostruttiva completa o parziale (ad es. nefrolitiasi, tumore, fibrosi, stenosi uretrale) che dovrebbe essere trattata medicamente o chirurgicamente durante la terapia con il farmaco oggetto dello studio (prima della fine del trattamento [EOT]).

   iv. Malattia renale intrinseca nota con azoto ureico nel sangue (BUN) >20 mg/decilitro (dL), o urea nel sangue >42,8 mg/dL, o creatinina sierica (Cr) >1,4 mg/dL.

   v. Ritenzione urinaria, compresa la ritenzione urinaria negli uomini dovuta a iperplasia prostatica benigna (BPH) precedentemente diagnosticata.

   b. Definizione AP: dolore acuto al fianco (esordio entro 7 giorni prima della randomizzazione) o dolorabilità dell'angolo costovertebrale all'esame obiettivo.

   E almeno uno dei seguenti segni e sintomi:

   io. Brividi, rigidità o febbre; la febbre deve essere osservata e documentata da un operatore sanitario (temperatura orale, timpanica, rettale o interna >38,0°C [>100,4°F]).

   ii. Conta leucocitaria periferica (WBC) >10.000/mm3 o bandemia (≥15% neutrofili polimorfonucleati immaturi (PMN), indipendentemente dalla conta leucocitaria).

   iii. Nausea o vomito, come riferito dai partecipanti.

   iv. Disuria, urgenza minzionale o aumento della frequenza urinaria.

   Nota: i partecipanti che soddisfano la definizione di cUTI (criterio di inclusione 4a) e hanno anche dolore al fianco o dolorabilità costovertebrale devono essere randomizzati come cUTI piuttosto che AP.

5. Avere un campione di urina adeguato per la valutazione e la coltura ottenuti entro 24 ore prima della randomizzazione con evidenza di piuria che includa almeno uno dei seguenti:

   1. Almeno 10 globuli bianchi per campo ad alta potenza (hpf) nel sedimento urinario.
   2. Almeno 10 globuli bianchi per millimetro cubo (mm3) nelle urine non centrifugate (non centrifugate).
   3. Esterasi leucocitaria (LE) positiva all'analisi delle urine. Nota: i partecipanti potrebbero essere randomizzati e somministrare il prodotto sperimentale (IP) prima della conoscenza dei risultati dell'urinocoltura.
6. Aspettativa, a giudizio dello sperimentatore, che il partecipante sopravviva con una terapia antibiotica efficace e un'adeguata terapia di supporto per la durata prevista dello studio.
7. Disponibilità a rispettare tutte le attività e le procedure di studio per tutta la durata dello studio.
8. I partecipanti dovevano utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace; i partecipanti di sesso maschile dovevano utilizzare un metodo contraccettivo di barriera efficace dallo screening attraverso LFU e per 90 giorni dopo l'ultima dose se sessualmente attivi con una donna in età fertile (FOCP); le partecipanti di sesso femminile non dovevano essere in stato di gravidanza o allattamento e dovevano impegnarsi all'astinenza sessuale o utilizzare almeno due metodi di controllo delle nascite accettati dal punto di vista medico (ad es. Preservativo, gel spermicida, contraccettivo orale, dispositivo intrauterino a permanenza, impianto ormonale / cerotto, iniezioni, anello cervicale approvato) dallo Screening attraverso LFU e per 90 giorni dopo l'ultima dose.

Criteri di esclusione

1. Presenza di qualsiasi malattia o condizione nota o sospetta che, a parere dello sperimentatore, possa aver confuso la valutazione dell'efficacia, incluso ma non limitato a quanto segue:

   1. Ascesso corticomidollare perinefrico o renale.
   2. Infezione del tratto urinario non complicata (cUTI) - (cistite acuta che non soddisfa la definizione di malattia cUTI, vedere Criterio di inclusione 4a).
   3. Malattia del rene policistico.
   4. Storia recente di trauma al bacino o alle vie urinarie.
   5. Prostatite, orchite o epididimite batteriche acute o croniche confermate o sospette.
   6. Reflusso vescico-ureterale cronico.
   7. Trapianto renale precedente o pianificato.
   8. Precedente o pianificata cistectomia o chirurgia dell'ansa ileale.
   9. Fonte nota o sospetta di infezione non renale (ad es. endocardite infettiva, osteomielite, meningite, polmonite).
   10. Infezione confermata o sospetta causata da un agente patogeno resistente a entrambi gli IP (ad esempio, patogeno resistente ai carbapenemi), inclusa l'infezione causata da funghi (ad esempio, candiduria) o micobatteri (ad esempio, tubercolosi urogenitale).
2. Ematuria macroscopica che richiede un intervento diverso dalla somministrazione di IP o dalla rimozione/posizionamento di strumentazione per le vie urinarie.
3. Chirurgia del tratto urinario entro 7 giorni prima della randomizzazione o intervento chirurgico del tratto urinario pianificato durante il periodo di studio (eccetto l'intervento chirurgico che richiedeva la rimozione di un'ostruzione o il posizionamento di strumentazione del tratto urinario).

4. Clearance della creatinina (CrCl) di ≤30 mL/min, come stimato dalla formula di Cockcroft-Gault:

   Clearance stimata della creatinina (eC_Cr) [mL/min]=((140-Età [anni]) × Peso corporeo [kg] × [0,85 se femmina])/(72 × Creatinina sierica [mg⁄dL]).

5. Uso concomitante previsto di terapia farmacologica antibatterica non in studio tra la randomizzazione e la visita LFU che potrebbe potenzialmente influenzare le valutazioni degli esiti di cUTI/AP, inclusi ma non limitati a antibatterici con potenziale attività rispetto agli uropatogeni, profilassi farmacologica antibatterica e irrigazione antibatterica della vescica.
6. Uso concomitante previsto di farmaci che riducono l'acidità gastrica tra la randomizzazione e la fine del trattamento (EOT), inclusi inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore dell'istamina-2 e antiacidi.

7. Il ricevimento di più di una singola dose di un antibiotico potenzialmente efficace a breve durata d'azione è iniziato entro 72 ore prima della randomizzazione.

   Eccezione: i partecipanti che hanno ricevuto più di una singola dose di antibiotico potenzialmente efficace a breve durata d'azione entro 72 ore prima della randomizzazione possono essere ammessi all'arruolamento se soddisfano tutti i seguenti criteri:

   1. Secondo il parere dello sperimentatore, hanno fallito la precedente terapia antibiotica (ad esempio, hanno segni e sintomi di cUTI/AP in peggioramento).
   2. Aveva un uropatogeno documentato (crescita nell'urinocoltura >10^5 CFU/mL) resistente alla precedente terapia antibiotica.
   3. Aveva un uropatogeno documentato che è sensibile ai carbapenemi.
   4. Ha ricevuto l'approvazione dal Medical Monitor per iscrivere i partecipanti.
8. Grave compromissione epatica allo screening, come evidenziato da alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) >5 volte il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale >3 volte ULN, o segni clinici di cirrosi o malattia epatica allo stadio terminale (ad es. ascite, encefalopatia epatica).
9. Qualsiasi segno di sepsi grave, incluso shock o profonda ipotensione definita come pressione arteriosa sistolica di 40 mmHg rispetto al basale che non risponde alla sfida con i fluidi.
10. Donne incinte o che allattano.
11. Storia di epilessia o disturbo convulsivo noto (esclusa una storia di convulsioni febbrili infantili).
12. - Ricevimento di qualsiasi farmaco sperimentale negli ultimi 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo, prima della randomizzazione.
13. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e/o malattia che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), o storia nota di infezione da HIV e conta CD4 nota
14. Presenza di immunodeficienza o condizione immunocompromessa inclusa la neutropenia (
15. Un intervallo QT medio corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >480 msec sulla base di ECG triplicati allo screening.
16. Storia di ipersensibilità significativa o reazione allergica agli antibiotici β-lattamici (ad es. cefalosporine, penicilline, carbapenemi), agli eccipienti del prodotto (mannitolo, cellulosa microcristallina, crospovidone, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale e Opadry®) o qualsiasi controindicazione all'uso di ertapenem.
17. Anamnesi di anomalia nota del metabolismo genetico associata a carenza di carnitina (ad esempio, difetto del trasportatore della carnitina, aciduria metilmalonica, acidemia propionica)
18. Requisito per l'uso concomitante di acido valproico, divalproex sodico o probenecid tra la randomizzazione e l'EOT.
19. Incapace o non disposto a rispettare il protocollo.
20. Un dipendente dello Sperimentatore o del centro studi con coinvolgimento diretto nello studio proposto o in altri studi sotto la direzione di tale Sperimentatore o centro studi, nonché un familiare del dipendente o dello Sperimentatore.