Estudo para avaliar a eficácia, segurança e farmacocinética do bromidrato de tebipenem administrado por via oral (SPR994) em comparação com o ertapenem intravenoso em participantes com infecção complicada do trato urinário (cUTI) ou pielonefrite aguda (AP) (ADAPT-PO)

Critério de inclusão

1. Participantes do sexo masculino e feminino com idade mínima de 18 anos.
2. Capaz de fornecer consentimento informado.
3. Capaz de ingerir comprimidos orais durante a duração prevista do tratamento. Se presentes no início do estudo, as náuseas e/ou vômitos devem ter sido leves ou bem controlados com terapia antiemética, a fim de tolerar o medicamento oral em estudo.

4. Ter um diagnóstico de cUTI ou AP conforme definido abaixo:

   uma. definição de cUTI:

   Pelo menos dois dos seguintes sinais e sintomas:

   eu. Calafrios, calafrios ou febre; a febre deve ser observada e documentada por um profissional de saúde (temperatura oral, timpânica, retal ou central >38,0°C [>100,4°F])

   ii. Disúria, urgência para urinar ou aumento da frequência urinária

   iii. Náuseas ou vômitos, conforme relato dos participantes

   4. Dor abdominal inferior, suprapúbica ou pélvica

   E pelo menos um dos seguintes fatores de risco para cUTI:

   eu. Instrumentação do trato urinário implantada (por exemplo, tubo de nefrostomia, stents ureterais ou outro material protético do trato urinário), cateterismo vesical intermitente em andamento ou presença de cateter vesical de demora (Nota: cateteres vesicais que estiveram no local por > 24 horas antes da triagem devem ser removidos ou substituídos antes da coleta da urina de triagem para exame de urina e cultura, a menos que a remoção ou substituição seja considerada insegura ou contraindicada).

   ii. Anormalidade funcional ou anatômica atual conhecida do trato urogenital, incluindo anormalidades anatômicas do trato urinário, bexiga neurogênica ou volume urinário residual pós-miccional de ≥ 100 mL nos últimos 6 meses.

   iii. Uropatia obstrutiva completa ou parcial (por exemplo, nefrolitíase, tumor, fibrose, estenose uretral) que deve ser tratada clinicamente ou cirurgicamente durante a terapia medicamentosa do estudo (antes do final do tratamento [EOT]).

   4. Doença renal intrínseca conhecida com nitrogênio ureico no sangue (BUN) >20 mg/decilitro (dL), ou ureia sanguínea >42,8 mg/dL, ou creatinina sérica (Cr) >1,4 mg/dL.

   v. Retenção urinária, incluindo retenção urinária em homens devido a hiperplasia benigna da próstata (BPH) previamente diagnosticada.

   b. Definição AP: dor aguda no flanco (início dentro de 7 dias antes da randomização) ou sensibilidade no ângulo costovertebral no exame físico.

   E pelo menos um dos seguintes sinais e sintomas:

   eu. Calafrios, calafrios ou febre; a febre deve ser observada e documentada por um profissional de saúde (temperatura oral, timpânica, retal ou central >38,0°C [>100,4°F]).

   ii. Contagem de leucócitos periféricos (WBC) >10.000/mm3 ou bandemia (≥15% de neutrófilos polimorfonucleares imaturos (PMNs), independentemente da contagem de leucócitos).

   iii. Náuseas ou vômitos, conforme relato dos participantes.

   4. Disúria, urgência para urinar ou aumento da frequência urinária.

   Observação: Os participantes que atendem à definição de cUTI (critério de inclusão 4a) e também apresentam dor no flanco ou sensibilidade costovertebral devem ser randomizados como cUTI em vez de AP.

5. Ter uma amostra de urina adequada para avaliação e cultura obtida dentro de 24 h antes da randomização com evidência de piúria que inclua pelo menos um dos seguintes:

   1. Pelo menos 10 leucócitos por campo de alta potência (hpf) no sedimento urinário.
   2. Pelo menos 10 leucócitos por milímetro cúbico (mm3) em urina não centrifugada (não centrifugada).
   3. Esterase leucocitária (LE) positiva no exame de urina. Nota: Os participantes podem ser randomizados e administrados com o produto experimental (IP) antes do conhecimento dos resultados da cultura de urina.
6. Expectativa, no julgamento do Investigador, de que o participante sobreviveria com terapia antibiótica eficaz e cuidados de suporte apropriados durante a duração prevista do estudo.
7. Disposto a cumprir todas as atividades e procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo.
8. Os participantes foram obrigados a usar um método altamente eficaz de controle de natalidade; os participantes do sexo masculino foram obrigados a usar um método contraceptivo de barreira eficaz desde a Triagem até LFU e por 90 dias após a última dose, se sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar (FOCP); as participantes do sexo feminino não devem ter estado grávidas ou amamentando e foram obrigadas a se comprometer com a abstinência sexual ou usar pelo menos dois métodos eficazes de controle de natalidade medicamente aceitos (por exemplo, preservativo, gel espermicida, contraceptivo oral, dispositivo intrauterino de demora, implante hormonal/ adesivo, injeções, anel cervical aprovado) desde a triagem até LFU e por 90 dias após a última dose.

Critério de exclusão

1. Presença de qualquer doença ou condição conhecida ou suspeita que, na opinião do investigador, possa ter confundido a avaliação da eficácia, incluindo, mas não se limitando ao seguinte:

   1. Abscesso corticomedular perinefrico ou renal.
   2. Infecção não complicada do trato urinário (cUTI) - (cistite aguda que não atende à definição de doença cUTI, consulte o Critério de inclusão 4a).
   3. Doença renal policística.
   4. História recente de trauma na pelve ou no trato urinário.
   5. Prostatite, orquite ou epididimite bacteriana aguda ou crônica confirmada ou suspeita.
   6. Refluxo vesicoureteral crônico.
   7. Transplante renal prévio ou planejado.
   8. Cistectomia prévia ou planejada ou cirurgia de alça ileal.
   9. Fonte de infecção não renal conhecida ou suspeita (por exemplo, endocardite infecciosa, osteomielite, meningite, pneumonia).
   10. Infecção confirmada ou suspeita causada por um patógeno resistente a IP (por exemplo, patógeno resistente a carbapenem), incluindo infecção causada por fungos (por exemplo, candidúria) ou micobactérias (por exemplo, tuberculose urogenital).
2. Hematúria macroscópica que requer intervenção além da administração de IP ou remoção/colocação de instrumentação do trato urinário.
3. Cirurgia do trato urinário dentro de 7 dias antes da randomização ou cirurgia do trato urinário planejada durante o período do estudo (exceto cirurgia necessária para aliviar uma obstrução ou colocar instrumentação do trato urinário).

4. Depuração de creatinina (CrCl) de ≤30 mL/min, conforme estimado pela fórmula de Cockcroft-Gault:

   Depuração de creatinina estimada (eC_Cr) [mL/min]=((140-Idade [anos]) × Peso corporal [kg] × [0,85 se mulher])/(72 × Creatinina sérica [mg⁄dL]).

5. Uso concomitante antecipado de terapia medicamentosa antibacteriana não em estudo entre a randomização e a visita de LFU que afetaria potencialmente as avaliações de resultados de cUTI/AP, incluindo, entre outros, antibacterianos com atividade potencial versus uropatógenos, profilaxia com medicamentos antibacterianos e irrigação antibacteriana da bexiga.
6. Uso concomitante antecipado de medicamentos redutores de ácido gástrico entre a randomização e o final do tratamento (EOT), incluindo inibidores da bomba de prótons, antagonistas dos receptores de histamina-2 e antiácidos.

7. O recebimento de mais de uma dose única de um antibiótico potencialmente eficaz de curta duração começou dentro de 72 h antes da randomização.

   Exceção: Os participantes que receberam mais de uma única dose de antibiótico potencialmente eficaz de ação curta dentro de 72 h antes da randomização podem ser elegíveis para inscrição se atenderem a todos os seguintes critérios:

   1. Na opinião do investigador, eles falharam na terapia antibiótica anterior (por exemplo, pioraram os sinais e sintomas de cUTI/AP).
   2. Tinha um uropatógeno documentado (crescimento na cultura de urina >10^5 CFU/mL) que é resistente à terapia antibiótica anterior.
   3. Teve um uropatógeno documentado que é suscetível a carbapenem.
   4. Recebeu aprovação do Monitor Médico para inscrever os participantes.
8. Insuficiência hepática grave na triagem, conforme evidenciado por alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > 5x limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina total > 3x LSN, ou sinais clínicos de cirrose ou doença hepática em estágio terminal (por exemplo, ascite, encefalopatia hepática).
9. Quaisquer sinais de sepse grave, incluindo choque ou hipotensão profunda definida como pressão arterial sistólica de 40 mmHg da linha de base que não responde ao desafio de fluidos.
10. Mulheres grávidas ou amamentando.
11. História de epilepsia ou distúrbio convulsivo conhecido (excluindo história de convulsões febris na infância).
12. Recebimento de qualquer medicamento experimental durante os últimos 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da randomização.
13. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e/ou doença definidora da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), ou história conhecida de infecção por HIV e contagem de CD4 conhecida
14. Presença de imunodeficiência ou uma condição imunocomprometida, incluindo neutropenia (
15. Um intervalo QT médio corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >480 ms com base em ECGs triplicados na triagem.
16. História de hipersensibilidade significativa ou reação alérgica a antibióticos β-lactâmicos (por exemplo, cefalosporinas, penicilinas, carbapenêmicos), excipientes do produto (manitol, celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal e Opadry®) ou qualquer contraindicação ao uso de ertapenem.
17. História de anomalia genética conhecida do metabolismo associada à deficiência de carnitina (por exemplo, defeito no transportador de carnitina, acidúria metilmalônica, acidemia propiônica)
18. Necessidade de uso concomitante de ácido valpróico, divalproato de sódio ou probenecida entre randomização e EOT.
19. Incapaz ou indisposto a cumprir o protocolo.
20. Um funcionário do Investigador ou centro de estudos com envolvimento direto no estudo proposto ou outros estudos sob a direção desse Investigador ou centro de estudos, bem como um membro da família do funcionário ou do Investigador.