Manipulación de la señalización de grelina a través de la inhibición de GOAT en el trastorno por consumo de alcohol
Fondo:
Las personas con trastorno por consumo de alcohol (AUD) tienen problemas para controlar su consumo de alcohol. Los medicamentos pueden ayudar a algunas personas con AUD pero no son efectivos para muchas otras. Los investigadores quieren probar nuevos medicamentos para tratar mejor la enfermedad.
Objetivo:
Para ver si el fármaco en investigación GLWL-01 es seguro para usar en personas con problemas de alcohol. Además, para averiguar si la droga reduce la necesidad de beber alcohol.
Elegibilidad:
Personas de 18 a 70 años con trastorno por consumo de alcohol (AUD)
Diseño:
Los participantes serán evaluados bajo el protocolo 06-DA-N415.
Los participantes serán admitidos en el centro para pacientes hospitalizados, Unidad de Investigación Clínica (CRU) en el Centro Médico Johns Hopkins Bayview por hasta 21 días. Pueden dejar la CRU en días específicos pendientes de aprobación. Todas sus comidas serán proporcionadas. No pueden beber alcohol.
Los participantes tomarán el fármaco del estudio o un placebo por vía oral dos veces al día. No sabrán cuál están recibiendo.
Los participantes completarán muchos cuestionarios.
Los participantes pueden tener pruebas de orina.
Los participantes completarán tareas en una computadora.
Se obtendrán muestras de sangre de los participantes en algunos días de estudio.
Los participantes degustarán e indicarán su preferencia por los líquidos dulces.
Se medirá la presión arterial, el pulso, la frecuencia respiratoria, la temperatura corporal y el peso, la frecuencia cardíaca y el ritmo de los participantes.
Los participantes se someterán a pruebas de aliento para obtener información sobre el tabaquismo.
Los participantes estarán expuestos a señales de alcohol, agua y comida en una sala similar a un bar. Las señales son cosas que pueden hacerles sentir la necesidad de comer o beber alcohol.
Los participantes participarán en un experimento de buffet virtual. Usarán un casco de realidad virtual, caminarán por una habitación virtual y seleccionarán alimentos y bebidas virtuales...
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Antecedentes y Objetivo: La acil-grelina es un péptido de 28 aminoácidos que estimula el apetito y la ingesta de alimentos. Es un ligando endógeno para el receptor del secretagogo de la hormona del crecimiento (GHS-R1a). Los estudios preclínicos sugieren que la acil-grelina aumenta el consumo de alcohol y disminuye la función de acil-grelina y GHS-R1a que suprime el consumo de alcohol. Además, estudios previos en humanos indican una correlación positiva entre los niveles endógenos de grelina y las ansias y el consumo de alcohol. En estudios clínicos realizados por nuestro grupo con personas con AUD, la administración intravenosa (IV) de acil-grelina, versus placebo 1) aumentó el ansia de alcohol durante la exposición al alcohol y 2) aumentó la autoadministración de alcohol IV
así como disminución de la latencia hasta la primera infusión de alcohol y 3) aumento de la activación cerebral en la amígdala anticipándose a la recompensa del alcohol. Juntos, estos datos preclínicos y humanos sugieren que la manipulación de la señal de la grelina puede ser un enfoque farmacológico novedoso y potencialmente eficaz para tratar a las personas con trastorno por consumo de alcohol.
Después de los descubrimientos de GHS-R1a y acil-grelina, el siguiente paso fue identificar la grelina O-aciltransferasa (GOAT), la enzima que cataliza la conversión de des-acil-grelina (DAG) en acil-grelina mediante octanoilación. GOAT es, por lo tanto, el interruptor maestro para el sistema de grelina, ya que la acil-grelina, no DAG, es biológicamente activa en el GHSR-1a. La estructura de GOAT está altamente conservada, es producida por células endocrinas en el estómago y se expresa conjuntamente con la grelina. Por lo tanto, GOAT es un objetivo prometedor para manipular el sistema de grelina al alterar la proporción de acilo periférico a grelina total (donde grelina total = acil-grelina + DAG). Recientemente, el sistema de grelina ha sido investigado como un posible objetivo de tratamiento para las AUD.
Como tal, un inhibidor oral de GOAT biodisponible ofrece un potencial alentador como tratamiento para el trastorno por consumo de alcohol. GLWL-01 es un inhibidor GOAT existente para el cual GLWL Research Inc. completó recientemente y con éxito un primer ensayo clínico de seguridad en humanos. El objetivo de este protocolo es realizar un estudio de laboratorio humano de prueba de concepto para evaluar una posible señal temprana de eficacia de GLWL-01 en relación con los resultados relacionados con el alcohol.
Población de estudio: hombres y mujeres (N = 43) con trastorno por consumo de alcohol.
Diseño del estudio: un estudio intrasujeto, contrapesado, doble ciego, controlado con placebo. Los participantes tomarán GLWL-01 450 mg b.i.d. o placebo emparejado durante un mínimo de 4 días (Etapa I). Después de una ventana de lavado de un mínimo de 2 días, tendrá lugar la Etapa II durante la cual se administrará el fármaco del estudio de contrapeso durante un mínimo de 4 días.
Medida de resultado primaria: Los objetivos coprimarios serán determinar si: 1) el número de eventos adversos (EA) experimentados difiere en la condición GLWL-01, en comparación con el placebo; y 2) GLWL-01, en comparación con el placebo, reduce las ansias provocadas por señales de alcohol mediante un procedimiento validado de reactividad de señales de alcohol.
Medidas de resultado secundarias: el principal objetivo secundario serán los efectos de GLWL-01 en la elección de alimentos mediante un procedimiento experimental de buffet virtual. También monitorearemos una amplia gama de medidas conductuales que incluyen, por ejemplo, dolor, ansiedad, depresión, ansias y abstinencia de alcohol y tabaquismo.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21224
- National Institute on Drug Abuse
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
- Trastorno por consumo de alcohol (mínimo 2 síntomas en una herramienta de diagnóstico validada, por ejemplo, la Mini-Entrevista neuropsiquiátrica internacional (MINI) o la Entrevista clínica estructurada para trastornos del DSM (SCID)
- Individuos masculinos o femeninos de 18 a 70 años (inclusive)
- Capaz de hablar, leer, escribir y entender inglés
- La prueba de drogas en orina más reciente para benzodiazepinas, barbitúricos, metabolitos de cocaína, morfina, oxicodona, metadona, anfetamina y buprenorfina es negativa
- La puntuación más reciente de Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol-revised (CIWA-Ar) es inferior o igual a 8
Solo hombres:
-Los hombres aceptan la abstinencia sexual o el uso de un método anticonceptivo confiable durante el estudio y 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables pueden incluir: 1) condón con espermicida; 2) diafragma con espermicida; o 3) condón femenino con espermicida.
Solo mujeres:
-Las mujeres en edad fértil pueden participar en el estudio:
- si dan negativo para el embarazo (basado en una prueba de embarazo en orina) antes del inicio del tratamiento
también deben aceptar usar 1 método anticonceptivo altamente efectivo o una combinación de 2 métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio.
- El método altamente efectivo puede incluir anticonceptivos hormonales (p. ej., anticonceptivos orales combinados, parche, anillo vaginal, inyectables e implantes); dispositivo intrauterino o sistema intrauterino; vasectomía y ligadura de trompas.
- Los métodos efectivos pueden incluir métodos anticonceptivos de barrera (p. ej., condón masculino, condón femenino, capuchón cervical, diafragma, esponja anticonceptiva)
Las mujeres pueden optar por utilizar un método anticonceptivo de doble barrera. Los métodos de barrera sin el uso concomitante de un espermicida no son un método fiable ni aceptable. Por lo tanto, cada método de barrera debe incluir el uso de un espermicida. Cabe señalar que el uso de condones masculinos y femeninos como método de doble barrera no se considera aceptable debido a la alta tasa de fracaso cuando se combinan estos métodos.
O
-Las mujeres que no están en edad fértil pueden participar en el estudio e incluir aquellas que tienen
- amenorrea espontánea durante al menos 12 meses, no inducida por una afección médica como la anorexia nerviosa y sin tomar medicamentos que induzcan la amenorrea, por ejemplo, anticonceptivos orales, hormonas, hormona liberadora de gonadotropina, antiestrógenos, moduladores selectivos del receptor de estrógeno o quimioterapia; o
- amenorrea espontánea durante 6 a 12 meses y un nivel de hormona estimulante del folículo (FSH) superior a 40 mIU/mL; o
- las mujeres con antecedentes de histerectomía u ovariectomía bilateral deben tener al menos 40 años de edad y FSH >40 mUI/mL.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
- Diagnóstico clínico de por vida de esquizofrenia o trastorno bipolar
- IMC < 18,5 kg/m(2) y peso inferior a 60 Kg (ambos deben cumplirse)
- IMC >= 40 kg/m(2)
- Antecedentes de epilepsia y/o convulsiones.
NOTA: las personas que tienen antecedentes de convulsiones por abstinencia de alcohol pueden participar en el estudio siempre que se hayan abstenido del alcohol durante al menos 2 semanas antes del consentimiento y durante ese período de abstinencia no haya habido episodios de convulsiones (de lo contrario, el participante permanece no elegible).
- Creatinina mayor o igual a 2 mg/dL, AST o ALT > 3 veces el límite superior normal, hemoglobina
- Diagnóstico de cirrosis hepática
- Antecedentes clínicamente significativos o trastornos alimentarios actuales, tiroideos, pituitarios o de las glándulas suprarrenales o trastornos de la motilidad gástrica según lo juzgado por un médico del estudio según lo determine el historial médico y/o la información de evaluación clínica actual.
- ECG de 12 derivaciones anormal clínicamente significativo
- QTcF > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres
- Antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
- Pacientes que toman medicamentos para bajar de peso dentro de los 30 días posteriores a la dosificación
- Pacientes con antecedentes de cirugía bariátrica
- Diagnóstico de diabetes y actualmente con medicación.
No puede abstenerse o anticipa el uso de:
- Cualquier fármaco que se sepa que es un inhibidor significativo de las enzimas del citocromo P450 (CYP)3A y/o la glicoproteína P (P-gp), incluido el consumo regular de pomelo o jugo de pomelo durante 14 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
[Se pueden permitir medicamentos como paracetamol (hasta 2 g por período de 24 horas) e ibuprofeno durante el estudio]
- Cualquier fármaco conocido por ser inductores significativos de las enzimas CYP3A y/o P-gp, incluida la hierba de San Juan, durante los 28 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
- Cualquier medicamento que prolongue el QTcF, a menos que el paciente haya estado estable con el medicamento durante al menos 3 meses y tenga un QTcF igual o < 450 ms
Benzodiazepinas. Si un participante recibió una benzodiazepina como parte de su tratamiento durante la desintoxicación de alcohol, aún puede inscribirse. Sin embargo, se requerirá que transcurran 5 vidas medias (para esa benzodiazepina) antes de la fecha prevista de la primera administración del fármaco del estudio.
- Actualmente toma simvastatina >10 mg al día, atorvastatina >20 mg al día o lovastatina >20 mg al día.
Las dosis de estas estatinas en productos combinados no deben exceder estos niveles de dosis definidos.
- Pacientes con antecedentes de miopatía/rabdomiólisis inducida por estatinas.
- La visión no se puede corregir a (Snellen) 20/100
- Antecedentes clínicamente significativos de mareo por movimiento o automóvil, o antecedentes de trastornos vestibulares
- Cualquier otro motivo o condición clínica por la cual el PI o el MAI u otro médico del estudio considerarán inseguro que un posible participante participe en este estudio
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: GLWL-01, luego Placebo
Los participantes reciben GLWL-01 450 mg por vía oral dos veces al día durante un mínimo de cuatro días (Etapa I), seguido de un período de lavado mínimo de dos días y luego placebo por vía oral dos veces al día durante un mínimo de cuatro días (etapa II).
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Los participantes reciben placebo por vía oral dos veces al día.
GLWL-01 es un inhibidor de la grelina O-aciltransferasa (GOAT).
Los participantes reciben GLWL-01 por vía oral dos veces al día.
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Comparador de placebos: Placebo, luego GLWL-01
Los participantes reciben placebo por vía oral dos veces al día durante un mínimo de cuatro días (Etapa I), seguido de un período de lavado mínimo de dos días y luego GLWL-01 450 mg por vía oral dos veces al día durante un mínimo de cuatro días (etapa II).
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Los participantes reciben placebo por vía oral dos veces al día.
GLWL-01 es un inhibidor de la grelina O-aciltransferasa (GOAT).
Los participantes reciben GLWL-01 por vía oral dos veces al día.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos (EA)
Periodo de tiempo: Hasta un mes
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Número de participantes con eventos adversos relacionados con la intervención.
Los eventos adversos se obtuvieron de los propios informes de los participantes.
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Hasta un mes
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Ansia provocada por señales de alcohol evaluada en un laboratorio "similar a un bar"
Periodo de tiempo: Las puntuaciones AUQ se recopilaron 5 a 6 días por intervención [días de dosificación inicial (2 a 3 días), día del buffet de realidad virtual (1 día), día de respuesta a señales (1 día) y día final del estudio (1 día). ]
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El ansia provocada por señales de alcohol se midió utilizando el Cuestionario de Impulsos de Alcohol (AUQ). El AUQ es un instrumento autoadministrado de 8 ítems que evalúa el deseo de consumir alcohol entre los consumidores de alcohol en el contexto actual (es decir, en este momento). La puntuación oscila entre 8 (valor de ansia más bajo) y 56 (valor de ansia más alto). Una puntuación más alta indicó un mayor antojo de alcohol. El AUQ se recopiló en cada día de dosificación inicial (2-3 días), el día del buffet de realidad virtual (1 día), el día de reactividad de señal (1 día) y el día final del estudio (1 día), para un total de 5 -6 días por intervención. El promedio de mínimos cuadrados para cada intervención se calculó utilizando un modelo lineal de efectos mixtos que incluye una intersección aleatoria para cada participante. |
Las puntuaciones AUQ se recopilaron 5 a 6 días por intervención [días de dosificación inicial (2 a 3 días), día del buffet de realidad virtual (1 día), día de respuesta a señales (1 día) y día final del estudio (1 día). ]
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Los efectos de GLWL-01 en la elección de alimentos utilizando un procedimiento experimental de buffet virtual. También monitorearemos una amplia gama de medidas conductuales que incluyen, por ejemplo, dolor, ansiedad, depresión, ansias de alcohol, abstinencia, tabaquismo.
Periodo de tiempo: 2 años
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El principal objetivo secundario serán los efectos de GLWL-01 en la elección de alimentos mediante un procedimiento experimental de buffet virtual.
También monitorearemos una amplia gama de medidas conductuales que incluyen, por ejemplo, dolor, ansiedad, depresión, ansias y abstinencia de alcohol y tabaquismo.
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2 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Lorenzo Leggio, M.D., National Institute on Drug Abuse (NIDA)
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 999919075
- 19-DA-N075
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- SAVIA
- RSC
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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