Células T receptoras de antígenos quiméricos de cuarta generación dirigidas a glipicano-3

Criterios de inclusión:

1. De 18 a 75 años, hombre o mujer;
2. Pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) avanzado diagnosticado por histopatología o citología que no son aptos para cirugía o tratamiento local, han desarrollado enfermedad progresiva o intolerancia después de terapias sistémicas estándar (incluyendo pero no limitado a quimioterapia sistémica, terapia dirigida molecular);
3. Según BCLC, los pacientes se clasifican en Grado C o Grado B inadecuados para el tratamiento local/enfermedad progresiva después del tratamiento local;
4. En muestras de tejido tumoral, GPC3 se detecta positivo por inmunohistoquímica (IHC);
5. Según RECIST 1.1, los pacientes tienen al menos una lesión diana evaluable, definida como: el diámetro más largo de la lesión no ganglionar ≥ 10 mm, o el diámetro más corto de la lesión ganglionar ≥ 15 mm); las lesiones hepáticas requieren realce con contraste de fase arterial;
6. La supervivencia esperada es > 12 semanas;
7. Estado de cirrosis Puntuación de Child-Pugh: ≤7;
8. Puntuación del estado funcional de ECOG: 0 a 1 punto;
9. Si el paciente es HBsAg positivo o HBcAb positivo, el ADN del VHB debe ser <200 UI/ml. Los pacientes con HBsAg positivo deben recibir tratamiento antiviral de acuerdo con la edición de China de 2015 de la Guía para la prevención y el tratamiento de la hepatitis B crónica;
10. Los sujetos deben tener funciones orgánicas adecuadas antes de la selección y el pretratamiento (al inicio del estudio);
11. Tener accesos venosos para aféresis;
12. Los sujetos en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del estudio y el resultado debe ser negativo. Además, deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo confiable durante el ensayo (dentro de las 52 semanas posteriores a la infusión de células); los sujetos masculinos cuyos cónyuges sean mujeres en edad fértil deben someterse a una cirugía de esterilización o aceptar usar un método anticonceptivo confiable durante el ensayo;
13. Comprender y firmar el consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
2. Las pruebas serológicas de VHC-ARN, anticuerpos contra el VIH o sífilis son positivas;
3. Cualquier infección activa incontrolable, incluida, entre otras, la tuberculosis activa;
4. Los sujetos tienen una disfunción tiroidea clínicamente significativa determinada por el investigador (ensayos de hormona tiroidea sérica TT4, TT3, FT3, FT4 y hormona estimulante de la tiroides sérica TSH) que no es adecuada para participar en el estudio;
5. Encefalopatía hepática previa o presente;
6. Ascitis actual clínicamente significativa, que se define como ascitis que es físicamente positiva o requiere intervención (p. ej., punción o medicación) para su control (se pueden incluir aquellos cuyos resultados de imágenes muestran ascitis que no requiere intervención);
7. Resultados de las imágenes: ≥50 % del hígado se reemplaza por un tumor o un trombo tumoral principal en la vena porta, o un trombo tumoral que invade la vena mesentérica o la vena cava inferior;
8. Pacientes con enfermedades autoinmunes activas conocidas que requieren tratamiento con agentes inmunosupresores, incluidos agentes biológicos;
9. Los efectos secundarios provocados por el tratamiento previo de los sujetos no volvieron a CTCAE ≤1; excepto pérdida de cabello y otros eventos tolerables determinados por el investigador;
10. Pacientes que hayan recibido esteroides sistémicos u otros agentes inmunosupresores dentro de las 2 semanas anteriores a la recolección de células mononucleares, excepto aquellos que hayan usado recientemente o estén usando esteroides inhalados;
11. Alérgico a la inmunoterapia y medicamentos relacionados;
12. Los sujetos tienen metástasis cerebrales sintomáticas o no tratadas;
13. Los sujetos tienen metástasis centrales o extensas en el pulmón;
14. Sujetos con úlceras inestables o activas y sangrado gastrointestinal actualmente;
15. Pacientes con antecedentes de trasplante de órganos o en espera de trasplante de órganos (incluido el trasplante de hígado);
16. Sujetos que hayan recibido terapia antitumoral dentro de las 2 semanas previas a la aféresis;
17. Recibió previamente cualquier inmunoterapia de células T modificadas con receptor de antígeno quimérico (CAR-T), TCR T;
18. Sujetos que hayan recibido terapia con PD-1/PD-L1 en los 3 meses anteriores a la selección;
19. Sujetos que se hayan sometido a una cirugía mayor o un trauma importante en las 4 semanas previas a la aféresis, o que se espera que se sometan a una cirugía mayor durante el estudio;
20. No hay otras enfermedades graves que puedan limitar la participación de los sujetos en este ensayo;
21. Antes del pretratamiento y la infusión, el sujeto tiene un signo de enfermedad del sistema nervioso central o un resultado anormal de la prueba neurológica con importancia clínica;
22. Antes del pretratamiento, los sujetos desarrollaron, entre otras, nuevas arritmias que no pudieron controlarse con medicamentos, hipotensión que requería un agente presor, infecciones bacterianas, fúngicas o virales que requirieron antibióticos intravenosos. Tasa de aclaramiento de creatinina <50 ml/min; El investigador juzga que el sujeto no es apto para continuar el juicio. Los sujetos que usan antibióticos para prevenir infecciones pueden continuar con los ensayos si así lo juzga el investigador;
23. Según la evaluación de los investigadores, los pacientes no pueden o no quieren cumplir con los requisitos del protocolo del estudio.