Т-клетки химерного антигенного рецептора 4-го поколения, нацеленные на глипикан-3

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 75 лет, мужчина или женщина;
2. Пациенты с прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), диагностированной гистопатологией или цитологически, которым не подходит хирургическое или местное лечение, у которых развилось прогрессирующее заболевание или непереносимость после стандартной системной терапии (включая, помимо прочего, системную химиотерапию, молекулярную таргетную терапию);
3. Согласно BCLC, пациенты классифицируются как класс C или класс B, непригодные для местного лечения/прогрессирующее заболевание после местного лечения;
4. В образцах опухолевой ткани GPC3 обнаруживается положительно с помощью иммуногистохимии (ИГХ);
5. Согласно RECIST 1.1, у пациентов имеется как минимум одно оцениваемое целевое поражение, определяемое как: самый длинный диаметр нелимфатического поражения ≥ 10 мм или наименьший диаметр поражения лимфатического узла ≥ 15 мм); поражения печени требуют контрастного усиления артериальной фазы;
6. Ожидаемая выживаемость > 12 недель;
7. Статус цирроза по шкале Чайлд-Пью: ≤7;
8. Оценка состояния работоспособности ECOG: от 0 до 1 балла;
9. Если пациент является HBsAg-положительным или HBcAb-положительным, уровень ДНК HBV должен быть <200 МЕ/мл. HBsAg-положительные пациенты должны получать противовирусное лечение в соответствии с Руководством по профилактике и лечению хронического гепатита В, изданным в Китае в 2015 г.;
10. Субъекты должны иметь адекватные функции органов перед скринингом и предварительным лечением (на исходном уровне);
11. Иметь венозные доступы для фереза;
12. Субъекты детородного возраста должны пройти сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до начала исследования, и результат должен быть отрицательным. Кроме того, они должны быть готовы использовать надежный метод контрацепции во время исследования (в течение 52 недель после инфузии клеток); субъекты мужского пола, супругами которых являются женщины детородного возраста, должны пройти операцию по стерилизации или дать согласие на использование надежного метода контрацепции во время исследования;
13. Понять и подписать информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Беременные или кормящие женщины;
2. РНК ВГС, антитела к ВИЧ или сифилис Серологические тесты положительны;
3. Любая неконтролируемая активная инфекция, включая, помимо прочего, активный туберкулез;
4. Субъекты имеют клинически значимую дисфункцию щитовидной железы, определенную исследователем (анализы гормонов щитовидной железы в сыворотке TT4, TT3, FT3, FT4 и тиреотропного гормона в сыворотке), что не подходит для включения в исследование;
5. Предыдущая или настоящая печеночная энцефалопатия;
6. Текущий клинически значимый асцит, который определяется как асцит, который является физически положительным или требует вмешательства (например, пункции или приема лекарств) для контроля (могут быть включены те, чьи результаты визуализации показывают асцит, не требующий вмешательства);
7. Результаты визуализации: ≥50% печени замещено опухолью или тромбом основной опухоли воротной вены, или инвазией опухолевого тромба в брыжеечную вену/нижнюю полую вену;
8. Пациенты с известными активными аутоиммунными заболеваниями, которые требуют лечения иммунодепрессантами, включая биологические агенты;
9. Побочные эффекты, вызванные предшествующим лечением испытуемых, не возвращались к CTCAE ≤1; за исключением выпадения волос и других переносимых явлений, определенных исследователем;
10. Пациенты, получавшие системные стероиды или другие иммунодепрессанты в течение 2 недель до взятия мононуклеарных клеток, за исключением тех, кто недавно использовал или использует в настоящее время ингаляционные стероиды;
11. Аллергия на иммунотерапию и родственные препараты;
12. Субъекты имеют нелеченые или симптоматические метастазы в головной мозг;
13. Субъекты имеют центральные или обширные метастазы в легких;
14. Субъекты с нестабильными или активными язвами и желудочно-кишечными кровотечениями в настоящее время;
15. Пациенты с трансплантацией органов в анамнезе или ожидающие трансплантации органов (включая трансплантацию печени);
16. Субъекты, прошедшие противоопухолевую терапию в течение 2 недель до афереза;
17. Ранее получали любые химерные антигенные рецепторы, модифицированные Т-клетками (CAR-T), иммунотерапию TCR T;
18. Субъекты, которые прошли терапию PD-1/PD-L1 в течение 3 месяцев до скрининга;
19. Субъекты, перенесшие серьезную операцию или серьезную травму в течение 4 недель до афереза, или которым предстоит серьезная операция во время исследования;
20. Других серьезных заболеваний, которые могут ограничивать участие субъектов в этом испытании, нет;
21. Перед предварительной обработкой и инфузией у субъекта есть признак заболевания центральной нервной системы или аномальный результат неврологического теста, имеющий клиническое значение;
22. Перед предварительным лечением у субъектов развились, в том числе, помимо прочего, новые аритмии, которые нельзя было контролировать с помощью лекарств, гипотензия, требующая вазопрессорных средств, бактериальные, грибковые или вирусные инфекции, которые требовали внутривенного введения антибиотиков. Скорость клиренса креатинина <50 мл/мин; Исследователь считает, что субъект не подходит для продолжения исследования. Субъекты, которые используют антибиотики для предотвращения инфекции, могут продолжать испытания, если это будет оценено исследователем;
23. По оценке исследователей, пациенты не могут или не хотят соблюдать требования протокола исследования.