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Mutaciones de la línea germinal en el adenocarcinoma de páncreas (PaMPA)

11 de febrero de 2021 actualizado por: Hellenic Cooperative Oncology Group

Prevalencia de mutaciones patogénicas de la línea germinal en pacientes con adenocarcinoma de páncreas

Este estudio evaluará el componente hereditario del cáncer de páncreas en la mayor serie de pacientes hasta la fecha mediante el análisis paralelo de 62 genes asociados al cáncer. Los investigadores obtendrán ADN de línea germinal a partir de muestras de sangre recolectadas entre 2000 y 2019 de pacientes con cáncer de páncreas. Los investigadores planean analizar el ADN de la línea germinal en busca de mutaciones y polimorfismos de nucleótido único (SNP) en genes que se han relacionado previamente con una predisposición al cáncer.

El resultado puede proporcionar información útil sobre la comprensión general de la patogenia pancreática, mientras que pueden surgir posibles asociaciones con la edad del diagnóstico, el estadio del tumor y otros tipos de cáncer. Además de eso, puede dar lugar a la caracterización de nuevas variantes o incluso de nuevos genes que predispongan al cáncer de páncreas.

Las mutaciones deletéreas confirmadas en genes de cáncer establecidos pueden proporcionar información clínica valiosa que puede conducir a un tratamiento individualizado y eficaz del paciente. Además, los familiares de las personas que portan mutaciones también pueden beneficiarse de los protocolos de detección establecidos para varios tipos de cáncer, como colonoscopias frecuentes en el caso de una mutación MMR que predispone al síndrome de Lynch, o cirugías preventivas en el caso de un BRCA1 deletéreo o Mutación BRCA2. Además de eso, las terapias específicas que previamente han demostrado ser efectivas en pacientes con cáncer de mama o de ovario con mutaciones en BRCA1 y BRCA2, como la quimioterapia basada en platino y los inhibidores de PARP, también pueden ser efectivas en portadoras de mutaciones con cáncer de páncreas.

Descripción general del estudio

Descripción detallada

Antecedentes El adenocarcinoma ductal de páncreas tiene un mal pronóstico que se destaca principalmente por la baja tasa de supervivencia a 5 años, que se estima en alrededor del 6%. Aunque la incidencia del cáncer de páncreas es de aproximadamente el 0,5% en la población general, tiene una alta tasa de mortalidad. Se está registrando como la cuarta causa principal de muertes relacionadas con el cáncer en los Estados Unidos. El mal pronóstico se atribuye principalmente a la falta de opciones de tratamiento eficientes.

Dado que la mayoría de los casos de adenocarcinoma de páncreas son esporádicos, se observa un agrupamiento familiar (definido por la presencia de al menos dos familiares de primer grado con cáncer de páncreas) en ~20 % de los casos, mientras que se identifica una causa genética clara en aproximadamente la mitad de estos. casos. Se sabe que el cáncer de páncreas ocurre en una variedad de síndromes que predisponen al cáncer, como el cáncer hereditario de mama y ovario, Peutz-Jeghers, poliposis adenomatosa familiar, Lynch, Li-Fraumeni y síndromes de lunares múltiples atípicos familiares, mientras que ha habido asociaciones claras con la pérdida mutaciones de función en genes de cáncer no sindrómicos, como PALB2 y ATM. Además, las personas que portan mutaciones en el gen PRSS1 que predispone a la pancreatitis hereditaria también se consideran de alto riesgo de cáncer de páncreas. Por lo tanto, está claro que el cáncer de páncreas no está relacionado con un solo gen de predisposición al cáncer, sino con numerosos genes de susceptibilidad al cáncer conocidos y probablemente aún por descubrir.

Por otro lado, no se ha determinado la fracción precisa de predisposición genética en el cáncer de páncreas. Estudios anteriores han evaluado la prevalencia de mutaciones de pérdida de función en genes de predisposición al cáncer conocidos en pacientes con cáncer de páncreas mediante el uso de paneles multigénicos. El rendimiento de la mutación osciló entre el 3,8 % y el 9,7 % en genes que previamente se habían encontrado relevantes para la predisposición al cáncer de páncreas.

A través de estos estudios, se ha destacado que los antecedentes familiares y el estadio del cáncer de páncreas o la edad en el momento del diagnóstico no siempre predicen un factor genético subyacente, mientras que la heterogeneidad fenotípica suele estar asociada con el estado de la mutación. La búsqueda de nuevos genes de predisposición en pacientes con cáncer de páncreas sin antecedentes familiares está en curso mediante el análisis de genes candidatos o mediante la secuenciación del exoma completo.

Metodología de la investigación Características clinicopatológicas

El ADN genómico de pacientes con cáncer de páncreas se recopilará de forma retrospectiva y prospectiva del Repositorio de Tumores del Grupo Cooperativo de Oncología Helénica (HeCOG), durante los años 2000-2019. Ya se ha obtenido el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes para el uso y almacenamiento de su material biológico junto con su aprobación para su participación en estudios de investigación. El estudio estará de acuerdo con la declaración de Helsinki de 1975, revisada en 1983.

Las características clinicopatológicas de los pacientes con cáncer de páncreas se extraerán de su historia clínica. El diagnóstico se confirmará a través de los informes de patología, que también proporcionarán información sobre el grado, la tasa de proliferación, el subtipo histológico y la invasión linfovascular. A partir de la historia clínica del paciente, se informará del tamaño del tumor, la afectación ganglionar y las lesiones metastásicas (estadificación TNM). Es importante destacar que se recopilará la historia familiar detallada. La recolección de esta información se hará en cumplimiento de las normas de los comités de Bioética de los hospitales participantes. Se correlacionarán las características clinicopatológicas con las diferentes anomalías genómicas identificadas por secuenciación.

Extracción de ADN de línea germinal

Se recolectarán muestras de sangre de pacientes con cáncer de páncreas. El ADN de la línea germinal de los glóbulos blancos se aislará utilizando un kit de extracción de ADN de sangre disponible en el mercado. Luego, el ADN de la línea germinal se someterá a fragmentación mecánica mediante sonicación para alcanzar un tamaño de ADN de aproximadamente 200-250 pb para el análisis de secuenciación de próxima generación (NGS) posterior.

Secuenciación de última generación

La NGS de enriquecimiento de captura dirigida se basa en la hibridación en solución de bibliotecas de ADN con TACS (Targeted Capture Enrichment Sequences) para la identificación de mutaciones de la línea germinal en pacientes con cáncer. En primer lugar, los TACS que se dirigen a mutaciones asociadas con el cáncer hereditario (en un total de 62 genes que predisponen al cáncer) se diseñan y preparan mediante PCR seguida de biotinilación. A continuación, los TACS biotinilados se inmovilizarán en perlas magnéticas recubiertas de estreptavidina para la hibridación posterior con las bibliotecas de ADN. Las bibliotecas de ADN se preparan a partir de ADN de línea germinal derivado de pacientes que cumplen con los criterios de control de calidad (rendimiento de ADN, integridad de ADN y tamaño de fragmento) de acuerdo con los protocolos establecidos. La preparación de la biblioteca implica la ligadura del adaptador del extremo 3' y el extremo 5' y cada biblioteca de ADN se codificará con secuencias de ADN de oligonucleótidos únicas para permitir la discriminación posterior después de la secuenciación. Después del código de barras, las muestras se someterán a hibridación utilizando TACS biotinilados en 5' personalizados, seguido de amplificación por PCR. Finalmente, las bibliotecas de ADN enriquecidas se normalizarán y agruparán en una plataforma NGS antes de la secuenciación de extremos emparejados utilizando los protocolos del fabricante.

Bioinformática y análisis de datos Los datos de secuencias del ADN de los leucocitos (capa leucocítica) se desmultiplexarán y alinearán con el genoma humano (hg19) utilizando algoritmos de alineación apropiados (BWA) para generar un archivo BAM. Se utilizará una combinación de algoritmos de llamada de variantes para llamar a las mutaciones de la línea germinal. Se realizará una realineación local para la detección precisa de pequeñas inserciones y eliminaciones y algoritmos apropiados para detectar reordenamientos. Se utilizarán herramientas bioinformáticas para alteraciones del número de copias (CNA) como ASCAT-2, CNVkit o ANACONDA para la evaluación de eventos focales de amplificación o eliminación de genes. El análisis basado en la profundidad de lectura también se tendrá en cuenta para la evaluación de los CNA a nivel de genes. Se utilizarán anotadores de variantes apropiados para anotar las alteraciones identificadas en cada gen. Las bases de datos de variantes de línea germinal como ClinVar se utilizarán para la clasificación de variantes de acuerdo con las pautas de ACMG.

Tipo de estudio

De observación

Inscripción (Actual)

549

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

      • Athens, Grecia
        • Hellenic Oncology Cooperative Group

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

16 años a 88 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Método de muestreo

Muestra no probabilística

Población de estudio

El ADN genómico de pacientes con cáncer de páncreas se recopilará de forma retrospectiva y prospectiva del Repositorio de Tumores del Grupo Cooperativo de Oncología Helénica (HeCOG), durante los años 2000-2019. Ya se ha obtenido el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes para el uso y almacenamiento de su material biológico junto con su aprobación para su participación en estudios de investigación. El estudio estará de acuerdo con la declaración de Helsinki de 1975, revisada en 1983.

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Pacientes diagnosticados de adenocarcinoma de páncreas
  • Todas las etapas de la enfermedad

Criterio de exclusión

  • Pacientes con cáncer de páncreas, que no sea adenocarcinoma
  • Muestras de sangre no elegibles

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Modelos observacionales: Grupo
  • Perspectivas temporales: Retrospectivo

Cohortes e Intervenciones

Grupo / Cohorte
Intervención / Tratamiento
Pacientes con mutaciones germinales
Este grupo estará formado por pacientes con cáncer de páncreas que portan mutaciones patogénicas en genes asociados con una predisposición al cáncer.
Pacientes sin mutaciones germinales
Este grupo estará compuesto por pacientes con cáncer de páncreas que no portan mutaciones patogénicas en ninguno de los genes probados, que previamente se ha demostrado que están asociados con una predisposición al cáncer.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: Marco de tiempo: hasta la finalización del estudio, hasta 2 años
Evaluación de la supervivencia global en pacientes con cáncer de páncreas, desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la progresión verificada de la enfermedad, muerte por cualquier causa o fecha del último contacto, lo que ocurra primero
Marco de tiempo: hasta la finalización del estudio, hasta 2 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

1 de marzo de 2016

Finalización primaria (Actual)

1 de noviembre de 2019

Finalización del estudio (Actual)

3 de enero de 2020

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

3 de junio de 2019

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

10 de junio de 2019

Publicado por primera vez (Actual)

11 de junio de 2019

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

12 de febrero de 2021

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

11 de febrero de 2021

Última verificación

1 de febrero de 2020

Más información

Términos relacionados con este estudio

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

No

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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