Ensayo de Anakinra (más zinc) o prednisona en pacientes con hepatitis alcohólica grave (AlcHepNet)
Un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de anakinra (más zinc) o prednisona en pacientes con hepatitis alcohólica grave por el consorcio AlcHepNet
Este ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se centra en tratamientos novedosos para la hepatitis alcohólica (HA) grave, una etapa potencialmente mortal de la lesión hepática alcohólica que tiene una tasa de mortalidad a corto plazo mucho más alta que la de otras enfermedades hepáticas. enfermedades.
El objetivo principal del estudio es determinar la eficacia clínica y la seguridad de Anakinra (más zinc) en comparación con el tratamiento médico estándar actual que consiste en prednisona en participantes con HA clínicamente grave. En términos generales, los objetivos secundarios clave son los siguientes: (a) evaluar el uso de biomarcadores para evaluar la gravedad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento; y (b) desarrollar criterios de valoración novedosos para superar las limitaciones de las estrategias de evaluación actuales para la HA grave.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Arizona
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Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85054
- Mayo Clinic
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Florida
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Jacksonville, Florida, Estados Unidos, 32224
- Mayo Clinic
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202-2879
- Indiana Universtiy
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Kentucky
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Louisville, Kentucky, Estados Unidos, 40292
- University of Louisville
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 01003
- Beth Israel Deaconess Medical Center
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55902
- Mayo Clinic
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
- Cleveland Clinic
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15260
- University of Pittsburgh
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75390
- University of Texas Southwestern Medical School
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Virginia
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Richmond, Virginia, Estados Unidos, 23284
- Virginia Commonwealth University
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión
AH, tal como lo define el pan-consorcio NIAAA para AH6:
- Aparición de ictericia (definida como bilirrubina sérica total >3 mg/dL) dentro de las 8 semanas previas a la visita de selección
- Consumo regular de alcohol con una ingesta de > 40 g diarios o > 280 g semanales en promedio para mujeres y > 60 g diarios o > 420 g semanales en promedio para hombres durante 6 meses o más, con menos de 8 semanas de abstinencia antes del inicio de la ictericia
- AST > 50 UI/l
- AST:ALT > 1,5 y ambos valores < 400 UI/l
- y/o evidencia histológica de HA*
- MELD 20-35 el día de la aleatorización.
Edades >21
- En pacientes con HA posible o HA con factores de confusión como posible hepatitis isquémica, posible DILI, antecedentes inciertos de consumo de alcohol (p. ej., el paciente niega el consumo excesivo de alcohol) y pruebas de laboratorio atípicas/anormales (p. ej., AST < 50 UI/L o > 400 UI/L, relación AST/ALT < 1,5), anticuerpo antinuclear > 1:160 o SMA > 1:80, se puede realizar una biopsia hepática estándar durante el ingreso hospitalario actual para confirmar la HA y excluir etiologías competitivas 17
Criterio de exclusión
- PUNTUACIÓN MELD <20 o > 35
- Sepsis activa (cultivos de sangre o ascíticos positivos) con Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS) o compromiso hemodinámico que requiere vasopresores intravenosos para mantener la perfusión tisular
- Neumonía evidenciada por examen radiológico
- Fallo multiorgánico
- Insuficiencia renal definida por FG < 35 ml/min por CKD-EPI.
- Infección por C. diff clínicamente activa
- Antecedentes de imágenes del hígado (ultrasonido, tomografía computarizada o resonancia magnética) que muestren otras causas de ictericia
- Antecedentes de otras enfermedades hepáticas, incluida la hepatitis B (HBsAg positivo o ADN del VHB), hepatitis C (ARN del VHC positivo), hepatitis autoinmune, enfermedad de Wilson, hemocromatosis genética, deficiencia de alfa1-antitripsina o fuerte sospecha de lesión hepática inducida por fármacos (DILI). La hepatitis C previamente tratada que se curó (respuesta virológica sostenida con ARN negativo ≥24 semanas después del tratamiento) no es una exclusión.
- Antecedentes de infección por VIH (ARN de VIH positivo o en tratamiento para la infección por VIH)
- Antecedentes o presencia de cáncer (incluido el carcinoma hepatocelular) que no sea cáncer de piel no melanoma
- Antecedentes de otros problemas médicos importantes, como enfermedades autoinmunes, asma grave, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), etc., que podrían requerir tratamientos inmunosupresores
- Embarazo o lactancia
- Exposición previa a terapias experimentales en los últimos 3 meses
- Exposición previa a corticosteroides sistémicos (glucocorticoides) o terapia inmunosupresora durante más de 4 días dentro de los 30 días anteriores
- Necesidad de soporte presor inotrópico para mantener la perfusión a órganos críticos dentro de las 48 horas previas a la aleatorización e inicio del tratamiento experimental
- Pancreatitis clínicamente significativa: dolor abdominal, lipasa elevada (> 3 X ULN) y al menos edema de páncreas con tejido graso en la tomografía computarizada
- Recuento total de leucocitos > 30 000/mm3
- Alergia o intolerancia conocida a los agentes terapéuticos a probar
- Incapacidad para obtener voluntariamente el consentimiento informado del participante o tutor
- Incapacidad percibida para seguir los procedimientos del estudio y cumplir con el protocolo
- Recuento de plaquetas < 40.000 k/cumm.
- Prueba de PCR positiva para COVID-19 dentro de los 7 días anteriores a la visita del día 0 de referencia
Hemorragia digestiva activa definida como hematemesis o melena con disminución de hemoglobina mayor a 2 g/dl en 24 hrs. Por hemorragia digestiva, o con descenso de la PA arterial media a < 65 mmHg.
- La prueba positiva es excluyente solo durante el período de selección. Si un paciente da positivo en cualquier momento después de la aleatorización inicial, una prueba de PCR positiva para COVID-19 se considerará como SAE.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Prednisona
Atención estándar más prednisona 40 mg por vía oral una vez al día en los días 1 a 30 y placebos equivalentes para Anakinra (1 jeringa s.c.
una vez al día en los días 1 a 14) y zinc (píldora combinada una vez al día en los días 1 a 90).
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La prednisona está indicada para numerosas afecciones, incluida la enfermedad inflamatoria.
Los corticosteroides, como la prednisolona, se consideran el estándar de atención en la enfermedad hepática alcohólica.
Placebo a juego
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Comparador activo: Anakinra y zinc
Atención estándar más Anakinra (100 mg s.c.) una vez al día en los días 1 a 14, 220 mg de sulfato de zinc una vez al día en los días 1 a 90 y placebo para prednisona (píldora combinada una vez al día en los días 1 a 30).
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Placebo a juego
Anakinra está indicado para la reducción de los signos y síntomas y para retrasar la progresión del daño estructural en la artritis reumatoide activa de moderada a grave.
Se ha estudiado previamente en AH.
El zinc es un suplemento nutricional.
La suplementación con zinc revierte los signos clínicos de deficiencia de zinc en participantes con enfermedad hepática alcohólica.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia a los 90 días
Periodo de tiempo: 90 dias
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El análisis principal será la comparación de la mortalidad a los 90 días de Prednisona y Anakinra más zinc frente a Prednisona.
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90 dias
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de Transferencias a UCI
Periodo de tiempo: 7, 30 y 90 días
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Registrar el cambio de palabra del hospital del piso normal al piso de la UCI como marcador del empeoramiento de la enfermedad y la intensificación de la atención
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7, 30 y 90 días
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Supervivencia
Periodo de tiempo: 30 días y 180 días
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30 días y 180 días
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Para medir los cambios en la puntuación de Lille
Periodo de tiempo: Día 7
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El cambio en la puntuación de Lille se representa como el porcentaje de participantes que lograron una puntuación de Lille < 0,45 el día 7. La puntuación de Lille se calculará utilizando el siguiente sitio web: https://www.mdcalc.com/lille-model-alcoholic-hepatitis Puntuación de Lille = (exp(-R))/(1 + exp(-R)) donde las variables son las siguientes: R = 3,19 - 0,101*(edad, años) + 0,147*(albúmina día 0, g/L) + 0,0165* (evolución del nivel de bilirrubina, µmol/L) - 0,206*(insuficiencia renal) - 0,0065*(bilirrubina día 0, µmol/L) - 0,0096*(tiempo de protrombina, seg) Insuficiencia renal = 1 (si creatinina >1,3 mg/dL (115 µmol/L)) o 0 (si ≤1,3 mg/dL (115 µmol/L)) La puntuación de Lille se desarrolló para proporcionar un reconocimiento temprano de los pacientes con hepatitis alcohólica grave que no responden a los corticosteroides. Las puntuaciones más bajas indican una mayor mejora en la respuesta a los corticosteroides. Una puntuación de Lille > 0,45 predice una peor supervivencia a los 6 meses. Una puntuación de Lille < 0,45 predice una mejor supervivencia a los 6 meses. |
Día 7
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Cambios en la puntuación MELD
Periodo de tiempo: 7, 30 y 90 días
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El Modelo para enfermedad hepática en etapa terminal (MELD) es una escala numérica, que va desde 6 (menos enfermo) a 40 (gravemente enfermo), que se utiliza para candidatos a trasplante de hígado de 12 años o más.
Le da a cada persona una 'puntuación' (número) basada en la urgencia con la que necesita un trasplante de hígado en los próximos tres meses.
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7, 30 y 90 días
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Número de participantes con LRA (lesión renal aguda)
Periodo de tiempo: 7, 30 y 90 días
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7, 30 y 90 días
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Desarrollo de falla multiorgánica
Periodo de tiempo: 7, 30 y 90 días
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Definido como falla ≥2 órganos
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7, 30 y 90 días
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Desarrollo de SIRS (Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica)
Periodo de tiempo: 7, 30 y 90 días
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Definido como dos o más anomalías en la temperatura, aumento de la frecuencia cardíaca, respiración o recuento de glóbulos blancos con aumento en la puntuación SOFA ≥2 puntos
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7, 30 y 90 días
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Cambios en la función hepática
Periodo de tiempo: 7, 30 y 90 días
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Los cambios en la función hepática se evaluaron mediante cambios en la puntuación de Child Pugh en los días 7, 30 y 90. Child Pugh Score es un sistema de puntuación utilizado para evaluar la gravedad de la enfermedad hepática crónica. Las puntuaciones van de 5 a 15, y las puntuaciones más altas indican una enfermedad más grave. Los puntos se asignan de la siguiente manera: Encefalopatía hepática: Ninguna = 1 punto, Grado 1 y 2 = 2 puntos, Grado 3 y 4 = 3 puntos Ascitis: Ninguna = 1 punto, leve = 2 puntos, moderada a grave = 3 puntos Bilirrubina total: menos de 2 mg/dl = 1 punto, 2 a 3 mg/dl = 2 puntos, más de 3 mg/dl = 3 puntos Albúmina: mayor a 3,5 g/dl = 1 punto, 2,8 a 3,5 g/dl = 2 puntos, menor a 2,8 g/dl = 3 puntos Razón normalizada internacional (INR): menos de 1,7 = 1 punto, 1,7 a 2,3 = 2 puntos, más de 2,3 = 3 puntos Los puntos asignados para cada categoría se suman para calcular el Child Pugh Score. |
7, 30 y 90 días
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Número de participantes con cambios en las puntuaciones y proporciones de la evaluación secuencial de insuficiencia orgánica (SOFA) que requieren soporte hemodinámico para PAM < 65 mm Hg y lactato > 2 mmol/l, terapia de reemplazo renal o ventilación mecánica.
Periodo de tiempo: 180 días
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La puntuación SOFA se calculará en el siguiente sitio web https://www.mdcalc.com/secuencial-organ-failure-assessment-sofa-score Las puntuaciones pueden ser de 0 - >14 (favorable a menos favorable) |
180 días
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Número de participantes con infecciones
Periodo de tiempo: 180 días
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180 días
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Número de participantes con progresión de la sepsis
Periodo de tiempo: 180 días
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180 días
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Porcentaje de participantes con disfunción renal
Periodo de tiempo: 180 días
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Definido por una creatinina > 2 mg/dl
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180 días
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Número de participantes que requieren traslado a la UCI para atención, intubación para el control de las vías respiratorias, necesidad de asistencia respiratoria o RRT.
Periodo de tiempo: 180 días
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180 días
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Indicadores de permeabilidad intestinal
Periodo de tiempo: 180 días
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180 días
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Tasa de supervivencia sin trasplante
Periodo de tiempo: 90 dias
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90 dias
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Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Infecciones
- Infecciones por virus de ARN
- Enfermedades virales
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Enfermedades del HIGADO
- Hepatitis, Viral, Humana
- Infecciones por enterovirus
- Infecciones por Picornaviridae
- Trastornos relacionados con sustancias
- Trastornos inducidos químicamente
- Trastornos relacionados con el alcohol
- Enfermedades Hepáticas Alcohólicas
- Trastornos inducidos por el alcohol
- Hepatitis A
- Hepatitis
- Hepatitis Alcohólica
- Agentes antineoplásicos
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes antiinflamatorios
- Glucocorticoides
- Hormonas
- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Agentes Antineoplásicos Hormonales
- Agentes antirreumáticos
- Prednisona
- Proteína antagonista del receptor de interleucina 1
Otros números de identificación del estudio
- AlcHepNet-02
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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