- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT04072822
Studie mit Anakinra (plus Zink) oder Prednison bei Patienten mit schwerer alkoholischer Hepatitis (AlcHepNet)
Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie mit Anakinra (plus Zink) oder Prednison bei Patienten mit schwerer alkoholischer Hepatitis durch das AlcHepNet-Konsortium
Diese multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie konzentriert sich auf neuartige Behandlungen für schwere alkoholische Hepatitis (AH), ein lebensbedrohliches Stadium einer alkoholbedingten Leberschädigung, bei der die kurzfristige Sterblichkeitsrate viel höher ist als bei anderen Lebererkrankungen Krankheiten.
Das Hauptziel der Studie ist die Bestimmung der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit von Anakinra (plus Zink) im Vergleich zur aktuellen medizinischen Standardbehandlung bestehend aus Prednison bei Teilnehmern mit klinisch schwerer AH. Die wichtigsten sekundären Ziele lauten im Großen und Ganzen wie folgt: (a) Bewertung der Verwendung von Biomarkern zur Beurteilung der Schwere der Erkrankung und des Ansprechens auf die Behandlung; und (b) Entwicklung neuer Endpunkte zur Überwindung der Einschränkungen der derzeitigen Bewertungsstrategien für schwere AH.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Arizona
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Phoenix, Arizona, Vereinigte Staaten, 85054
- Mayo Clinic
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Florida
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Jacksonville, Florida, Vereinigte Staaten, 32224
- Mayo Clinic
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Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Vereinigte Staaten, 46202-2879
- Indiana Universtiy
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-
Kentucky
-
Louisville, Kentucky, Vereinigte Staaten, 40292
- University of Louisville
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-
Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 01003
- Beth Israel Deaconess Medical Center
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-
Minnesota
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Rochester, Minnesota, Vereinigte Staaten, 55902
- Mayo Clinic
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Vereinigte Staaten, 44195
- Cleveland Clinic
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 15260
- University of Pittsburgh
-
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Texas
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Dallas, Texas, Vereinigte Staaten, 75390
- University of Texas Southwestern Medical School
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Virginia
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Richmond, Virginia, Vereinigte Staaten, 23284
- Virginia Commonwealth University
-
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien
AH, wie von den NIAAA Pan-Konsortien für AH6 definiert:
- Beginn der Gelbsucht (definiert als Serum-Gesamtbilirubin > 3 mg/dl) innerhalb der letzten 8 Wochen vor dem Screening-Besuch
- Regelmäßiger Alkoholkonsum mit einer Einnahme von > 40 g täglich oder > 280 g wöchentlich im Durchschnitt für Frauen und > 60 g täglich oder > 420 g wöchentlich im Durchschnitt für Männer für 6 Monate oder länger, mit weniger als 8 Wochen Abstinenz vor Beginn der Gelbsucht
- AST > 50 IE/l
- AST:ALT > 1,5 und beide Werte < 400 IE/l
- und/oder histologischer Nachweis von AH*
- MELD 20–35 am Tag der Randomisierung.
Alter >21
- Bei Patienten mit möglicher AH oder AH mit verwirrenden Faktoren wie möglicher ischämischer Hepatitis, möglichem DILI, unklarem Alkoholkonsum in der Anamnese (z. B. Patient bestreitet übermäßigen Alkoholkonsum) und atypischen/auffälligen Labortests (z > 400 IE/l, AST/ALT-Verhältnis < 1,5), antinukleäre Antikörper > 1:160 oder SMA > 1:80, kann während der laufenden Krankenhausaufnahme eine Leberbiopsie als Standard durchgeführt werden, um AH zu bestätigen und konkurrierende Ätiologien auszuschließen 17
Ausschlusskriterien
- MELDERGEBNIS < 20 oder > 35
- Aktive Sepsis (positive Blut- oder Asziteskulturen) mit systemischem Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS) oder hämodynamischer Beeinträchtigung, die intravenöse Pressoren erfordert, um die Gewebedurchblutung aufrechtzuerhalten
- Pneumonie, nachgewiesen durch radiologische Untersuchung
- Multiorganversagen
- Nierenversagen, definiert durch GFR < 35 ml/min durch CKD-EPI.
- Klinisch aktive C. diff-Infektion
- Vorgeschichte von Bildgebung der Leber (Ultraschall, Computertomographie oder Magnetresonanz), die andere Ursachen von Gelbsucht zeigt
- Vorgeschichte anderer Lebererkrankungen, einschließlich Hepatitis B (positive HBsAg- oder HBV-DNA), Hepatitis C (positive HCV-RNA), Autoimmunhepatitis, Wilson-Krankheit, genetische Hämochromatose, Alpha1-Antitrypsin-Mangel oder starker Verdacht auf medikamenteninduzierte Leberschädigung (DILI). Eine zuvor behandelte und geheilte Hepatitis C (anhaltendes virologisches Ansprechen mit negativer RNA ≥ 24 Wochen nach der Behandlung) ist kein Ausschluss.
- Vorgeschichte einer HIV-Infektion (positive HIV-RNA oder Behandlung einer HIV-Infektion)
- Vorgeschichte oder Vorhandensein von Krebs (einschließlich hepatozellulärem Karzinom) außer nicht-melanozytärem Hautkrebs
- Vorgeschichte anderer signifikanter medizinischer Probleme wie Autoimmunerkrankungen, schweres Asthma, Psoriasis, entzündliche Darmerkrankungen (IBD) usw., die möglicherweise immunsuppressive Behandlungen erfordern
- Schwangerschaft oder Stillzeit
- Vorherige Exposition gegenüber experimentellen Therapien in den letzten 3 Monaten
- Vorherige Exposition gegenüber systemischen Kortikosteroiden (Glukokortikoiden) oder einer immunsuppressiven Therapie für mehr als 4 Tage innerhalb der letzten 30 Tage
- Notwendigkeit einer inotropen Pressorunterstützung, um die Durchblutung kritischer Organe innerhalb von 48 Stunden vor Randomisierung und Beginn der experimentellen Behandlung aufrechtzuerhalten
- Klinisch signifikante Pankreatitis – Bauchschmerzen, erhöhte Lipase (> 3 x ULN) und mindestens Ödem der Bauchspeicheldrüse mit Fettsträngung im CT-Scan
- Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen > 30.000/mm3
- Bekannte Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber zu testenden Therapeutika
- Unfähigkeit, freiwillig eine informierte Zustimmung des Teilnehmers oder Erziehungsberechtigten einzuholen
- Wahrgenommene Unfähigkeit, Studienverfahren zu befolgen und das Protokoll einzuhalten
- Thrombozytenzahl < 40.000 k/cumm.
- Positiver PCR-Test auf COVID-19 innerhalb von 7 Tagen vor dem Basisbesuch am Tag 0
Aktive gastrointestinale Blutung, definiert als Hämatemesis oder Meläna mit einer Abnahme des Hämoglobins um mehr als 2 g/dl in 24 Stunden. Aufgrund von gastrointestinalen Blutungen oder mit einem Absinken des mittleren arteriellen Blutdrucks auf < 65 mmHg.
- Ein positiver Test ist nur während des Screeningzeitraums ausschließend. Wenn ein Patient zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Baseline-Randomisierung positiv getestet wird, wird ein positiver PCR-Test für COVID-19 als SUE betrachtet.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Vervierfachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Aktiver Komparator: Prednison
Behandlungsstandard plus Prednison 40 mg p.o. einmal täglich an den Tagen 1-30 und entsprechende Placebos für Anakinra (1 Spritze s.c.
einmal täglich an den Tagen 1-14) und Zink (abgestimmte Pille einmal täglich an den Tagen 1-90).
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Prednison ist für zahlreiche Erkrankungen, einschließlich entzündlicher Erkrankungen, indiziert.
Kortikosteroide wie Prednisolon gelten als Behandlungsstandard bei alkoholbedingten Lebererkrankungen.
Passendes Placebo
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Aktiver Komparator: Anakinra und Zink
Behandlungsstandard plus Anakinra (100 mg s.c.) einmal täglich an den Tagen 1–14 Zinksulfat 220 mg einmal täglich an den Tagen 1–90 und Placebo für Prednison (angepasste Pille einmal täglich an den Tagen 1–30).
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Passendes Placebo
Anakinra ist angezeigt zur Verringerung der Anzeichen und Symptome und zur Verlangsamung des Fortschreitens struktureller Schäden bei mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis.
Es wurde zuvor in AH untersucht.
Zink ist ein Nahrungsergänzungsmittel.
Eine Zinkergänzung kehrt die klinischen Anzeichen eines Zinkmangels bei Teilnehmern mit alkoholbedingter Lebererkrankung um.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Überleben nach 90 Tagen
Zeitfenster: 90 Tage
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Die primäre Analyse wird ein Vergleich der 90-Tage-Mortalität von Prednison und Anakinra plus Zink im Vergleich zu Prednison sein.
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90 Tage
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Anzahl der Verlegungen auf die Intensivstation
Zeitfenster: 7, 30 und 90 Tage
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Aufzeichnung der Änderung des Krankenhauswortes von der regulären Etage zur Intensivstation als Marker für eine Verschlechterung der Krankheit und die Eskalation der Pflege
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7, 30 und 90 Tage
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Überleben
Zeitfenster: 30 Tage und 180 Tage
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30 Tage und 180 Tage
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Um die Veränderungen im Lille-Score zu messen
Zeitfenster: Tag 7
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Die Veränderung des Lille-Scores wird als Prozentsatz der Teilnehmer dargestellt, die am 7. Tag einen Lille-Score < 0,45 erreichten. Der Lille-Score wird über die folgende Website berechnet: https://www.mdcalc.com/lille-model-alcoholic-hepatitis Lille-Score = (exp(-R))/(1 + exp(-R)), wobei die Variablen wie folgt sind: R = 3,19 – 0,101*(Alter, Jahre) + 0,147*(Albumintag 0, g/L) + 0,0165* (Entwicklung des Bilirubinspiegels, µmol/L) - 0,206*(Niereninsuffizienz) - 0,0065*(Bilirubin Tag 0, µmol/L) - 0,0096*(Prothrombinzeit, Sek.) Niereninsuffizienz = 1 (wenn Kreatinin > 1,3 mg/dL (115 µmol/L)) oder 0 (wenn ≤ 1,3 mg/dL (115 µmol/L)) Der Lille-Score wurde entwickelt, um Patienten mit schwerer alkoholischer Hepatitis, die nicht auf Kortikosteroide ansprechen, frühzeitig zu erkennen. Niedrigere Werte deuten auf eine stärkere Verbesserung der Reaktion auf Kortikosteroide hin. Ein Lille-Score > 0,45 sagt ein schlechteres 6-Monats-Überleben voraus. Ein Lille-Score < 0,45 sagt ein besseres 6-Monats-Überleben voraus. |
Tag 7
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Änderungen im MELD-Score
Zeitfenster: 7, 30 und 90 Tage
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Das Modell für Lebererkrankungen im Endstadium (MELD) ist eine numerische Skala, die von 6 (weniger krank) bis 40 (schwer krank) reicht und für Lebertransplantationskandidaten ab 12 Jahren verwendet wird.
Es gibt jeder Person eine „Punktzahl“ (Zahl), die darauf basiert, wie dringend sie innerhalb der nächsten drei Monate eine Lebertransplantation benötigt.
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7, 30 und 90 Tage
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Anzahl der Teilnehmer mit AKI (akuter Nierenverletzung)
Zeitfenster: 7, 30 und 90 Tage
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7, 30 und 90 Tage
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Entwicklung eines Multiorganversagens
Zeitfenster: 7, 30 und 90 Tage
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Definiert als Versagen von ≥2 Organen
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7, 30 und 90 Tage
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Entwicklung von SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome)
Zeitfenster: 7, 30 und 90 Tage
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Definiert als zwei oder mehr Anomalien der Temperatur, der erhöhten Herzfrequenz, der Atmung oder der Anzahl weißer Blutkörperchen mit einem Anstieg des SOFA-Scores um ≥2 Punkte
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7, 30 und 90 Tage
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Veränderungen der Leberfunktion
Zeitfenster: 7, 30 und 90 Tage
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Veränderungen der Leberfunktion wurden anhand der Veränderungen des Child-Pugh-Scores an den Tagen 7, 30 und 90 bewertet. Der Child-Pugh-Score ist ein Bewertungssystem zur Beurteilung des Schweregrads einer chronischen Lebererkrankung. Die Werte reichen von 5 bis 15, wobei höhere Werte auf eine schwerere Erkrankung hinweisen. Die Punktevergabe erfolgt wie folgt: Hepatische Enzephalopathie: Keine = 1 Punkt, Grad 1 und 2 = 2 Punkte, Grad 3 und 4 = 3 Punkte Aszites: Keine = 1 Punkt, leicht = 2 Punkte, mittelschwer bis schwer = 3 Punkte Gesamtbilirubin: unter 2 mg/dl = 1 Punkt, 2 bis 3 mg/dl = 2 Punkte, über 3 mg/dl = 3 Punkte Albumin: größer als 3,5 g/dl = 1 Punkt, 2,8 bis 3,5 g/dl = 2 Punkte, weniger als 2,8 g/dl = 3 Punkte International Normalized Ratio (INR): unter 1,7 = 1 Punkt, 1,7 bis 2,3 = 2 Punkte, über 2,3 = 3 Punkte Die für jede Kategorie zugewiesenen Punkte werden summiert, um den Child-Pugh-Score zu berechnen. |
7, 30 und 90 Tage
|
Anzahl der Teilnehmer mit Veränderungen in den SOFA-Werten (Sequential Organ Failure Assessment) und Anteilen, die eine hämodynamische Unterstützung für MAP < 65 mm Hg und Laktat > 2 mmol/l, eine Nierenersatztherapie oder eine mechanische Beatmung benötigen.
Zeitfenster: 180 Tage
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Der SOFA-Score wird auf der folgenden Website berechnet: https://www.mdcalc.com/sequential-organ-failure-assessment-sofa-score Die Bewertungen können zwischen 0 und >14 liegen (günstig bis weniger günstig). |
180 Tage
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Anzahl der Teilnehmer mit Infektionen
Zeitfenster: 180 Tage
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180 Tage
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Anzahl der Teilnehmer mit fortschreitender Sepsis
Zeitfenster: 180 Tage
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180 Tage
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Prozentsatz der Teilnehmer mit Nierenfunktionsstörung
Zeitfenster: 180 Tage
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Definiert durch einen Kreatininwert > 2 mg/dl
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180 Tage
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Anzahl der Teilnehmer, die zur Pflege, Intubation zur Atemwegskontrolle, Beatmungsunterstützung oder RRT auf die Intensivstation verlegt werden müssen.
Zeitfenster: 180 Tage
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180 Tage
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Indikatoren der Darmpermeabilität
Zeitfenster: 180 Tage
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180 Tage
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Transplantationsfreie Überlebensrate
Zeitfenster: 90 Tage
|
90 Tage
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Publikationen und hilfreiche Links
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
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Andere Studien-ID-Nummern
- AlcHepNet-02
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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