Estudio piloto de abemaciclib con bevacizumab en pacientes con glioblastoma recurrente con pérdida de CDKN2A/B o ganancia o amplificación de CDK4/6

Criterios de inclusión:

• GBM confirmado histológicamente en la primera o segunda recurrencia después de quimiorradioterapia concurrente. Los pacientes con un diagnóstico inicial de un glioma de menor grado son elegibles si una biopsia posterior determinó que era GBM. Los GBM, ya sea de la resección inicial o de la resección repetida en la recurrencia, deben analizarse mediante secuenciación del exoma de próxima generación (NES) y secuenciación de ARN y deben tener las siguientes aberraciones:
• Pérdida heterocigota u homocigota de CDKN2A y/o CDKN2B

O

• Ganancia o amplificación de CDK4 y/o 6

NOTA: Los pacientes con GBM que tienen pérdida de la función de RB1 están EXCLUIDOS.

• Confirmación por imágenes de la primera progresión o rebrote del tumor según lo definido por los criterios RANO. Debe haber transcurrido un mínimo de 12 semanas desde la finalización de la radioterapia hasta el ingreso al estudio para minimizar la posibilidad de cambios en la resonancia magnética nuclear (RMN) relacionados con la necrosis por radiación que podrían diagnosticarse erróneamente como progresión de la enfermedad, a menos que haya una nueva lesión fuera de la radiación. campo o evidencia inequívoca de tumor viable en el muestreo histopatológico.
• Estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 60%.
• Dosis estable o decreciente de corticosteroides dentro de los 5 días previos a la aleatorización.
• Para mujeres en edad fértil o estériles quirúrgicamente (ausencia de ovarios y/o útero) y que son sexualmente activas: utilizar un método anticonceptivo adecuado (anticonceptivos orales, dispositivo anticonceptivo intrauterino, método anticonceptivo de barrera junto con espermicida). jalea) durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Para pacientes masculinos que son parejas de mujeres premenopáusicas: consentimiento para usar un método anticonceptivo de barrera durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

• Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

  • No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o
  • No ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores).
• Los pacientes que se han sometido a una cirugía reciente por un tumor recurrente o progresivo son elegibles siempre que:
• La cirugía debe haber confirmado la recurrencia.
• Debe haber transcurrido un mínimo de 28 días desde el día de la cirugía para ingresar al estudio. Para la biopsia con aguja gruesa o con aguja, debe haber transcurrido un mínimo de 7 días antes del ingreso al estudio.
• El sitio de la craneotomía o de la biopsia intracraneal debe estar adecuadamente curado y libre de drenaje o celulitis, y la craneoplastia subyacente debe aparecer intacta en el momento de la aleatorización.
• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de dar su consentimiento informado por escrito y de cumplir con el protocolo del estudio según lo juzgue el investigador.
• Edad ≥ 18 años.
• Los pacientes deben haberse recuperado (Criterios de terminología común para eventos adversos CTCAE] Grado ≤1) de los efectos agudos de la quimioterapia antes del ingreso al estudio. Los tiempos mínimos de terapias anteriores incluyen:
• ≥ 28 días transcurridos desde la administración de cualquier agente en investigación
• ≥ 28 días transcurridos desde la administración de cualquier agente citotóxico anterior, excepto ≥ 42 días de nitrosoureas

NOTA: Se permite el tratamiento previo con Novo-TTF en el momento del diagnóstico inicial, pero debe suspenderse antes de ingresar al estudio.

• Los pacientes deben poder tragar medicamentos orales.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con bevacizumab, abemaciclib o cualquier otro inhibidor de CDK4/6 u otro agente sistémico dirigido al VEGF o al receptor del VEGF.
• Tratamiento previo con prolifeprospan 20 con oblea de carmustina.
• Evidencia de hemorragia reciente en la resonancia magnética inicial del cerebro. Sin embargo, son elegibles los pacientes con presencia clínicamente asintomática de hemosiderina, cambios hemorrágicos en resolución relacionados con la cirugía o presencia de hemorragia puntual en el tumor.
• Agentes en investigación concurrentes.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los Agentes u otros agentes utilizados en el estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Los sujetos no deben estar embarazadas ni amamantando debido al potencial de anomalías congénitas y el potencial de este régimen para dañar a los lactantes.
• Pacientes que no pueden someterse a resonancias magnéticas cerebrales con gadolinio intravenoso.
• Valores de laboratorio de detección fuera de los valores enumerados en la Tabla 2.
• Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg mientras se toma medicación antihipertensiva).
• Diabetes no controlada a pesar del manejo médico máximo.
• Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association.
• Antecedentes de infarto de miocardio (dentro de los 12 meses) o angina inestable (dentro de los 6 meses) antes del ingreso al estudio.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataques isquémicos transitorios en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
• Enfermedad vascular importante (p. aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía (en ausencia de anticoagulación terapéutica).
• Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
• Antecedentes de absceso intracraneal dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización o infección bacteriana activa (que requiere antibióticos intravenosos [IV] dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio), infección fúngica o infección viral detectable (como positividad conocida del virus de la inmunodeficiencia humana o con infección activa conocida). hepatitis B o C [por ejemplo, antígeno de superficie de hepatitis B positivo].
• Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna en los 3 años previos, con un intervalo libre de enfermedad < 3 años. Los pacientes con antecedentes de cáncer in situ o cáncer de piel de células basales o escamosas son ELEGIBLES.
• Hipersensibilidad a productos de células de ovario de hámster chino u otro anticuerpo recombinante humano o humanizado.
• Tomar cualquiera de los tratamientos enumerados en Medicamentos concomitantes prohibidos.