Studio pilota di Abemaciclib con Bevacizumab in pazienti con glioblastoma ricorrente con perdita di CDKN2A/B o aumento o amplificazione di CDK4/6

Criterio di inclusione:

• GBM confermato istologicamente alla prima o seconda recidiva dopo chemioradioterapia concomitante. I pazienti con una diagnosi iniziale di glioma di grado inferiore sono idonei se una successiva biopsia è stata determinata come GBM. I GBM dalla resezione iniziale o dalla resezione ripetuta alla recidiva devono essere analizzati mediante sequenziamento dell'esoma di nuova generazione (NES) e sequenziamento dell'RNA e devono presentare le seguenti aberrazioni:
• Perdita eterozigote o omozigote di CDKN2A e/o CDKN2B

O

• Guadagno o amplificazione di CDK4 e/o 6

NOTA: I pazienti con GBM con perdita della funzione di RB1 sono ESCLUSI.

• Conferma di imaging della prima progressione o ricrescita del tumore come definito dai criteri RANO. Devono essere trascorse almeno 12 settimane dal completamento della radioterapia all'ingresso nello studio per ridurre al minimo il potenziale di alterazioni della risonanza magnetica (MRI) correlate alla necrosi da radiazioni che potrebbero essere diagnosticate erroneamente come progressione della malattia, a meno che non vi sia una nuova lesione al di fuori della radiazione evidenza in campo o inequivocabile di tumore vitale al campionamento istopatologico.
• Karnofsky performance status (KPS) ≥ 60%.
• Dose stabile o decrescente di corticosteroidi entro 5 giorni prima della randomizzazione.
• Per le donne in età fertile o chirurgicamente sterili (assenza di ovaie e/o utero) e sessualmente attive: utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (contraccettivi orali, dispositivo contraccettivo intrauterino, metodo contraccettivo di barriera in combinazione con spermicida gelatina) durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.

Per i pazienti di sesso maschile che sono partner di donne in premenopausa: consenso all'uso di un metodo contraccettivo di barriera durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

• Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dopo aver subito una legatura delle tube o rimanere celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

  • Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale; o
  • Non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi).
• Sono ammissibili i pazienti che hanno subito un recente intervento chirurgico per tumore ricorrente o progressivo a condizione che:
• L'intervento chirurgico deve aver confermato la recidiva.
• Devono essere trascorsi almeno 28 giorni dal giorno dell'intervento per l'ingresso nello studio. Per la biopsia del nucleo o dell'ago, devono essere trascorsi almeno 7 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Il sito della craniotomia o della biopsia intracranica deve essere adeguatamente guarito e privo di drenaggio o cellulite e la cranioplastica sottostante deve apparire intatta al momento della randomizzazione.
• I pazienti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto e di rispettare il protocollo dello studio come giudicato dallo sperimentatore.
• Età ≥ 18 anni.
• I pazienti devono essersi ripresi (Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE] Grado ≤1) dagli effetti acuti della chemioterapia prima dell'ingresso nello studio. I tempi minimi dalle terapie precedenti includono:
• ≥ 28 giorni trascorsi dalla somministrazione di qualsiasi agente sperimentale
• ≥ 28 giorni trascorsi dalla somministrazione di qualsiasi precedente agente citotossico, eccetto ≥ 42 giorni dalle nitrosouree

NOTA: il trattamento precedente con la terapia Novo-TTF è consentito alla diagnosi iniziale, ma deve essere interrotto prima dell'ingresso nello studio.

• I pazienti devono essere in grado di deglutire i farmaci per via orale.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto.
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo

Criteri di esclusione:

• Trattamento precedente con Bevacizumab, Abemaciclib o qualsiasi altro inibitore CDK4/6 o altro agente sistemico mirato al VEGF o al recettore del VEGF.
• Precedente trattamento con prolifeprospan 20 con wafer di carmustina.
• Evidenza di recente emorragia alla risonanza magnetica cerebrale di base. Tuttavia, sono ammissibili i pazienti con presenza clinicamente asintomatica di emosiderina, che risolvono i cambiamenti emorragici correlati alla chirurgia o la presenza di emorragia punteggiata nel tumore.
• Agenti investigativi concorrenti.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'Agente(i) o ad altri agenti utilizzati nello studio.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• I soggetti non devono essere in gravidanza o in allattamento a causa della possibilità di anomalie congenite e del potenziale di questo regime di danneggiare i lattanti.
• Pazienti impossibilitati a sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale con gadolinio IV.
• Screening dei valori di laboratorio al di fuori dei valori elencati nella Tabella 2.
• Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg durante l'assunzione di farmaci antipertensivi).
• Diabete non controllato nonostante la massima gestione medica.
• Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.
• Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association.
• Storia di infarto del miocardio (entro 12 mesi) o angina instabile (entro 6 mesi) prima dell'ingresso nello studio.
• - Storia di ictus o attacchi ischemici transitori entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
• Malattie vascolari significative (ad es. aneurisma aortico che richieda riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia (in assenza di terapia anticoagulante).
• - Storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
• Anamnesi di ascesso intracranico nei 6 mesi precedenti la randomizzazione o infezione batterica attiva (che richiede antibiotici per via endovenosa [IV] entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio), infezione fungina o infezione virale rilevabile (come positività al virus dell'immunodeficienza umana nota o con epatite B o C [ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B positivo].
• Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata.
• Storia di un altro tumore maligno nei 3 anni precedenti, con un intervallo libero da malattia < 3 anni. I pazienti con precedente storia di cancro in situ o carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose sono IDONEI.
• Ipersensibilità ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani o umanizzati ricombinanti.
• Assunzione di qualsiasi trattamento elencato nei farmaci concomitanti proibiti.