Pilotní studie Abemaciclib s bevacizumabem u pacientů s recidivujícím glioblastomem se ztrátou CDKN2A/B nebo ziskem či amplifikací CDK4/6

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená GBM při první nebo druhé recidivě po souběžné chemoradioterapii. Pacienti s počáteční diagnózou gliomu nižšího stupně jsou způsobilí, pokud byla následná biopsie určena jako GBM. GBM buď z počáteční resekce nebo při opakované resekci při recidivě musí být analyzovány sekvenováním exomu nové generace (NES) a sekvenováním RNA a musí mít následující aberace:
• Heterozygotní nebo homozygotní ztráta CDKN2A a/nebo CDKN2B

NEBO

• Zisk nebo zesílení CDK4 a/nebo 6

POZNÁMKA: Pacienti s GBM se ztrátou funkce RB1 jsou VYLOUČENI.

• Zobrazovací potvrzení první progrese nebo opětovného růstu nádoru, jak je definováno kritérii RANO. Od ukončení radioterapie do vstupu do studie musí uplynout minimálně 12 týdnů, aby se minimalizovala možnost změn magnetické rezonance (MRI) souvisejících s radiační nekrózou, která by mohla být chybně diagnostikována jako progrese onemocnění, pokud se neobjeví nová léze mimo záření. pole nebo jednoznačný důkaz životaschopného nádoru při histopatologickém odběru vzorků.
• Karnofského výkonnostní stav (KPS) ≥ 60 %.
• Stabilní nebo klesající dávka kortikosteroidů během 5 dnů před randomizací.
• Ženy ve fertilním věku nebo chirurgicky sterilní (absence vaječníků a/nebo dělohy) a sexuálně aktivní: používat vhodnou metodu antikoncepce (perorální antikoncepce, intrauterinní antikoncepční tělísko, bariérová metoda antikoncepce ve spojení se spermicidním želé) během období léčby a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Pro pacienty mužského pohlaví, kteří jsou partnery premenopauzálních žen: souhlas s používáním bariérové ​​metody antikoncepce během období léčby a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

• Žena v plodném věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

  • neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii; nebo
  • Nebyla přirozeně postmenopauzální alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).
• Pacienti, kteří nedávno podstoupili operaci pro recidivující nebo progresivní nádor, jsou způsobilí za předpokladu, že:
• Operace musela potvrdit recidivu.
• Ode dne operace do vstupu do studia musí uplynout minimálně 28 dní. U biopsie jádra nebo jehly musí před vstupem do studie uplynout minimálně 7 dní.
• Místo kraniotomie nebo intrakraniální biopsie musí být adekvátně zhojené a bez drenáže nebo celulitidy a základní kranioplastika se musí v době randomizace jevit jako neporušená.
• Pacienti musí být ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat protokol studie podle posouzení zkoušejícího.
• Věk ≥ 18 let.
• Pacienti se před vstupem do studie museli zotavit (společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky CTCAE] stupeň ≤1) z akutních účinků chemoterapie. Minimální časy z předchozích terapií zahrnují:
• ≥ 28 dní uplynulo od podání jakéhokoli hodnoceného činidla
• uplynulo ≥ 28 dní od podání jakýchkoliv předchozích cytotoxických látek, s výjimkou ≥ 42 dní u nitrosomočovin

POZNÁMKA: Předchozí léčba terapií Novo-TTF je povolena při počáteční diagnóze, ale musí být přerušena před vstupem do studie.

• Pacienti musí být schopni polykat perorální léky.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba Bevacizumabem, Abemaciclibem nebo jakýmkoli jiným inhibitorem CDK4/6 nebo jinou systémovou látkou cílenou na VEGF nebo VEGF receptor.
• Předchozí ošetření prolifeprospanem 20 s karmustinovým plátkem.
• Důkaz nedávného krvácení na základní linii MRI mozku. Vhodné jsou však pacienti s klinicky asymptomatickou přítomností hemosiderinu, ustupujícími hemoragickými změnami souvisejícími s operací nebo přítomností bodového krvácení v nádoru.
• Souběžné vyšetřovací látky.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám s podobným chemickým nebo biologickým složením jako činidlo (činidla) nebo jiná činidla použitá ve studii.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Subjekty nesmějí být těhotné nebo kojící kvůli možnosti vrozených abnormalit a potenciálu tohoto režimu poškodit kojené děti.
• Pacienti, kteří nemohou podstoupit vyšetření mozku MRI s IV gadoliniem.
• Screeningové laboratorní hodnoty mimo hodnoty uvedené v tabulce 2.
• Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg při antihypertenzní léčbě).
• Nekontrolovaný diabetes navzdory maximální lékařské péči.
• Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
• New York Heart Association stupeň II nebo vyšší městnavé srdeční selhání.
• Anamnéza infarktu myokardu (do 12 měsíců) nebo nestabilní anginy pectoris (do 6 měsíců) před vstupem do studie.
• Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorních ischemických ataků během 6 měsíců před vstupem do studie.
• Významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před vstupem do studie.
• Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace).
• Anamnéza břišní píštěle nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců před vstupem do studie.
• Anamnéza intrakraniálního abscesu během 6 měsíců před randomizací nebo aktivní bakteriální infekce (vyžadující intravenózní [IV] antibiotika do 2 týdnů od zahájení studijní léčby), plísňová infekce nebo detekovatelná virová infekce (jako je známá pozitivita viru lidské imunodeficience nebo se známou aktivní hepatitida B nebo C [například pozitivní povrchový antigen hepatitidy B].
• Závažná nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti.
• Anamnéza jiné malignity v předchozích 3 letech, s intervalem bez onemocnění < 3 roky. ZPŮSOBILI jsou pacienti s předchozí anamnézou rakoviny in situ nebo bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže.
• Hypersenzitivita na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky.
• Užívání jakékoli léčby uvedené v zakázaných souběžných medikacích.