Pilotstudie av Abemaciclib med Bevacizumab hos patienter med återkommande glioblastom med förlust av CDKN2A/B eller förstärkning eller förstärkning av CDK4/6

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad GBM vid första eller andra recidiv efter samtidig kemoradioterapi. Patienter med en initial diagnos av ett lägre grad av gliom är berättigade om en efterföljande biopsi fastställdes vara GBM. GBM antingen från den initiala resektionen eller vid upprepad resektion vid återfall måste analyseras med nästa generations exome-sekvensering (NES) och RNA-sekvensering och måste ha följande avvikelser:
• Heterozygot eller homozygot förlust av CDKN2A och/eller CDKN2B

ELLER

• Förstärkning eller förstärkning av CDK4 och/eller 6

OBS: Patienter med GBM som har förlust av funktion av RB1 är EXKLUDERADE.

• Avbildningsbekräftelse av första tumörprogression eller återväxt enligt definitionen av RANO-kriterierna. Minst 12 veckor måste ha förflutit från avslutad strålbehandling för att studera inträde för att minimera risken för magnetisk resonanstomografi (MRT) förändringar relaterade till strålningsnekros som kan feldiagnostiseras som progression av sjukdom, såvida det inte finns en ny lesion utanför strålningen fält eller otvetydiga bevis på livsduglig tumör vid histopatologisk provtagning.
• Karnofsky prestandastatus (KPS) ≥ 60 %.
• Stabil eller minskande dos av kortikosteroider inom 5 dagar före randomisering.
• För kvinnor som är i fertil ålder eller kirurgiskt sterila (frånvaro av äggstockar och/eller livmoder) och som är sexuellt aktiva: att använda en adekvat preventivmetod (orala preventivmedel, intrauterin preventivmedel, barriärpreventivmedelsmetod i kombination med spermiedödande medel gelé) under behandlingsperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

För manliga patienter som är partner till premenopausala kvinnor: överenskommelse om att använda en barriärmetod för preventivmedel under behandlingsperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

• En kvinna i fertil ålder är varje kvinna (oavsett sexuell läggning, som har genomgått en tubal ligering eller förblir celibat efter eget val) som uppfyller följande kriterier:

  • Har inte genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller
  • Har inte varit naturligt postmenopausal under minst 12 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd).
• Patienter som nyligen har genomgått operation för återkommande eller progressiv tumör är berättigade förutsatt att:
• Operation måste ha bekräftat återfallet.
• Minst 28 dagar måste ha förflutit från operationsdagen för att studera inträde. För kärn- eller nålbiopsi måste minst 7 dagar ha förflutit innan studiestart.
• Kraniotomi eller intrakraniell biopsiplats måste vara tillräckligt läkt och fri från dränering eller cellulit, och den underliggande kranioplastiken måste verka intakt vid tidpunkten för randomiseringen.
• Patienterna måste vara villiga och kunna ge skriftligt informerat samtycke och följa studieprotokollet enligt bedömningen av utredaren.
• Ålder ≥ 18 år.
• Patienterna måste ha återhämtat sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE] Grade ≤1) från de akuta effekterna av kemoterapi innan studiestart. Minimitider från tidigare behandlingar inkluderar:
• ≥ 28 dagar förflutit från administrering av något prövningsmedel
• ≥ 28 dagar förflutit från administrering av tidigare cytotoxiska medel, förutom ≥ 42 dagar från nitrosourea

OBS: Tidigare behandling med Novo-TTF-terapi är tillåten vid initial diagnos, men måste avbrytas innan studiestart.

• Patienter måste kunna svälja orala läkemedel.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Patienterna måste ha adekvat organ- och märgfunktion

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med Bevacizumab, Abemaciclib eller någon annan CDK4/6-hämmare eller annat systemiskt VEGF- eller VEGF-receptorinriktat medel.
• Tidigare behandling med prolifeprospan 20 med karmustinskiva.
• Bevis på nyligen genomförd blödning vid baslinje-MRT av hjärnan. Patienter med kliniskt asymtomatisk närvaro av hemosiderin, upplösning av hemorragiska förändringar relaterade till kirurgi eller närvaro av punktblödning i tumören är dock berättigade.
• Samtidiga undersökningsmedel.
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som medel eller andra medel som används i studien.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Försökspersoner får inte vara gravida eller ammande på grund av risken för medfödda avvikelser och risken för denna behandling att skada ammande spädbarn.
• Patienter som inte kan genomgå hjärn-MRT-undersökningar med IV gadolinium.
• Screening av laboratorievärden utanför de värden som anges i tabell 2.
• Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck > 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg vid antihypertensiv medicin).
• Okontrollerad diabetes trots maximal medicinsk behandling.
• Tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati.
• New York Heart Association grad II eller högre kronisk hjärtsvikt.
• Anamnes med hjärtinfarkt (inom 12 månader) eller instabil angina (inom 6 månader) före studiestart.
• Anamnes med stroke eller övergående ischemiska attacker inom 6 månader före studiestart.
• Betydande vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd perifer arteriell trombos) inom 6 månader före studiestart.
• Bevis på blödande diates eller koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering).
• Anamnes med bukfistel eller perforation i mag-tarmkanalen inom 6 månader före studiestart.
• Historik av intrakraniell abscess inom 6 månader före randomisering eller aktiv bakteriell infektion (kräver intravenösa [IV] antibiotika inom 2 veckor från påbörjad studiebehandling), svampinfektion eller detekterbar virusinfektion (såsom känd positivitet med humant immunbristvirus eller med känd aktiv hepatit B eller C [till exempel hepatit B ytantigenpositiv].
• Allvarligt icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur.
• Tidigare malignitet under de senaste 3 åren, med ett sjukdomsfritt intervall på < 3 år. Patienter med tidigare anamnes på in situ cancer eller basal- eller skivepitelcellshudcancer är KVALIFICERADE.
• Överkänslighet mot äggstocksceller från kinesisk hamster eller andra rekombinanta humana eller humaniserade antikroppar.
• Att ta alla behandlingar som anges i de förbjudna samtidiga medicinerna.