Badanie pilotażowe abemacyklibu z bewacyzumabem u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym nawracającym z utratą CDKN2A/B lub wzmocnieniem lub wzmocnieniem CDK4/6

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony GBM przy pierwszym lub drugim nawrocie po równoczesnej chemioradioterapii. Pacjenci ze wstępną diagnozą glejaka o niższym stopniu złośliwości kwalifikują się, jeśli późniejsza biopsja została potwierdzona jako GBM. GBM z początkowej resekcji lub powtórnej resekcji przy nawrocie muszą być analizowane za pomocą sekwencjonowania egzomu nowej generacji (NES) i sekwencjonowania RNA i muszą wykazywać następujące aberracje:
• Heterozygotyczna lub homozygotyczna utrata CDKN2A i/lub CDKN2B

LUB

• Wzmocnienie lub amplifikacja CDK4 i/lub 6

UWAGA: Pacjenci z GBM z utratą funkcji RB1 są WYKLUCZENI.

• Obrazowe potwierdzenie progresji lub ponownego wzrostu guza zgodnie z kryteriami RANO. Musi upłynąć co najmniej 12 tygodni od zakończenia radioterapii do włączenia do badania, aby zminimalizować ryzyko zmian w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) związanych z martwicą popromienną, które mogą zostać błędnie zdiagnozowane jako progresja choroby, chyba że poza obszarem popromiennym pojawiła się nowa zmiana terenowe lub jednoznaczne dowody żywego guza w próbkach histopatologicznych.
• Stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 60%.
• Stabilna lub zmniejszająca się dawka kortykosteroidów w ciągu 5 dni przed randomizacją.
• Dla kobiet w wieku rozrodczym lub bezpłodnych chirurgicznie (brak jajników i (lub) macicy) i aktywnych seksualnie: stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji (doustne środki antykoncepcyjne, wkładka antykoncepcyjna wewnątrzmaciczna, mechaniczna metoda antykoncepcji w połączeniu ze środkami plemnikobójczymi) galaretki) w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

Dla pacjentów płci męskiej będących partnerami kobiet przed menopauzą: zgoda na stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

• Kobieta w wieku rozrodczym to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, po podwiązaniu jajowodów lub pozostawaniu w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria:

  • Nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; lub
  • Nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 12 kolejnych miesięcy).
• Pacjenci, którzy niedawno przeszli operację z powodu wznowy lub progresji nowotworu, kwalifikują się pod warunkiem, że:
• Operacja musiała potwierdzić nawrót.
• Aby móc przystąpić do badania, od dnia operacji musi upłynąć co najmniej 28 dni. W przypadku biopsji gruboigłowej lub igłowej przed włączeniem do badania musi upłynąć co najmniej 7 dni.
• Miejsce kraniotomii lub biopsji wewnątrzczaszkowej musi być odpowiednio wygojone i wolne od drenażu lub zapalenia tkanki łącznej, a leżąca pod nią kranioplastyka musi wyglądać na nienaruszoną w momencie randomizacji.
• Pacjenci muszą być chętni i zdolni do wyrażenia pisemnej świadomej zgody i przestrzegania protokołu badania, zgodnie z oceną badacza.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Przed włączeniem do badania pacjenci musieli wyzdrowieć (stopień ≤1 według Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE) po ostrych skutkach chemioterapii. Minimalne czasy z poprzednich terapii obejmują:
• ≥ 28 dni upłynęło od podania jakiegokolwiek badanego środka
• ≥ 28 dni, które upłynęły od podania jakichkolwiek wcześniejszych leków cytotoksycznych, z wyjątkiem ≥ 42 dni od nitrozomocznika

UWAGA: Wcześniejsze leczenie terapią Novo-TTF jest dozwolone przy wstępnej diagnozie, ale należy je przerwać przed włączeniem do badania.

• Pacjenci muszą mieć możliwość połykania leków doustnych.
• Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie bewacyzumabem, abemacyklibem lub jakimkolwiek innym inhibitorem CDK4/6 lub innym ogólnoustrojowym lekiem działającym na receptor VEGF lub VEGF.
• Wcześniejsze leczenie prolifeprospanem 20 z karmustyną.
• Dowód niedawnego krwotoku na wyjściowym MRI mózgu. Jednak kwalifikują się pacjenci z klinicznie bezobjawową obecnością hemosyderyny, ustępującymi zmianami krwotocznymi związanymi z operacją lub obecnością punktowego krwotoku w guzie.
• Współbieżni agenci śledczy.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do środka(ów) lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Uczestnikom nie wolno być w ciąży ani karmić piersią ze względu na możliwość wystąpienia wad wrodzonych i potencjalnego szkodliwego wpływu tego schematu na karmione niemowlęta.
• Pacjenci niezdolni do poddania się skanom MRI mózgu z dożylnym podaniem gadolinu.
• Przesiewowe wartości laboratoryjne poza wartościami wymienionymi w Tabeli 2.
• Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg podczas przyjmowania leków przeciwnadciśnieniowych).
• Niekontrolowana cukrzyca pomimo maksymalnego leczenia medycznego.
• Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
• Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association.
• Historia zawału mięśnia sercowego (w ciągu 12 miesięcy) lub niestabilnej dławicy piersiowej (w ciągu 6 miesięcy) przed włączeniem do badania.
• Historia udaru mózgu lub przemijających napadów niedokrwiennych w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Dowody na skazę krwotoczną lub koagulopatię (przy braku terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego).
• Historia przetoki brzusznej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Historia ropnia wewnątrzczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją lub aktywna infekcja bakteryjna (wymagająca dożylnego podania antybiotyków [IV] w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania), infekcja grzybicza lub wykrywalna infekcja wirusowa (taka jak pozytywność znanego ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub znana aktywna wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C [na przykład wirusowe zapalenie wątroby typu B z dodatnim wynikiem na obecność antygenu powierzchniowego].
• Poważna niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości.
• Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z przerwą wolną od choroby < 3 lata. KWALIFIKUJĄ SIĘ pacjenci z wcześniejszą historią raka in situ lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry.
• Nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała.
• Przyjmowanie jakichkolwiek zabiegów wymienionych w Zabronione leki towarzyszące.