Пилотное исследование абемациклиба с бевацизумабом у пациентов с рецидивирующей глиобластомой с потерей CDKN2A/B или усилением или усилением CDK4/6

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный ГБМ при первом или втором рецидиве после сопутствующей химиолучевой терапии. Пациенты с первоначальным диагнозом глиомы более низкой степени злокачественности имеют право на участие в исследовании, если последующая биопсия показала наличие глиомы. GBM либо после первоначальной резекции, либо при повторной резекции при рецидиве должны быть проанализированы с помощью секвенирования экзома следующего поколения (NES) и секвенирования РНК и должны иметь следующие аберрации:
• Гетерозиготная или гомозиготная потеря CDKN2A и/или CDKN2B

ИЛИ ЖЕ

• Увеличение или усиление CDK4 и/или 6

ПРИМЕЧАНИЕ. ИСКЛЮЧЕНЫ пациенты с ГБМ с потерей функции RB1.

• Визуальное подтверждение первой прогрессии или повторного роста опухоли в соответствии с критериями RANO. С момента завершения лучевой терапии до включения в исследование должно пройти не менее 12 недель, чтобы свести к минимуму вероятность изменений магнитно-резонансной томографии (МРТ), связанных с радиационным некрозом, которые могут быть ошибочно диагностированы как прогрессирование заболевания, если нет нового поражения вне зоны облучения. поле или недвусмысленные признаки жизнеспособной опухоли при гистопатологическом исследовании.
• Функциональный статус Карновского (КПС) ≥ 60%.
• Стабильная или снижающаяся доза кортикостероидов в течение 5 дней до рандомизации.
• Для женщин детородного возраста или хирургически стерильных (отсутствие яичников и/или матки) и ведущих половую жизнь: использовать адекватный метод контрацепции (оральные контрацептивы, внутриматочные противозачаточные средства, барьерный метод контрацепции в сочетании со спермицидными желе) в период лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Для пациентов мужского пола, являющихся партнерами женщин в пременопаузе: согласие на использование барьерного метода контрацепции в период лечения и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

• Женщина детородного возраста - это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая соответствует следующим критериям:

  • Не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или же
  • Не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд).
• Пациенты, недавно перенесшие операцию по поводу рецидивирующей или прогрессирующей опухоли, имеют право на участие при условии, что:
• Операция должна была подтвердить рецидив.
• Со дня операции до начала исследования должно пройти не менее 28 дней. Для пункционной или пункционной биопсии до включения в исследование должно пройти не менее 7 дней.
• Место краниотомии или внутричерепной биопсии должно быть адекватно заживлено и не должно быть дренажа или целлюлита, а подлежащая краниопластика должна выглядеть неповрежденной на момент рандомизации.
• Пациенты должны быть готовы и в состоянии дать письменное информированное согласие и соблюдать протокол исследования по мнению исследователя.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Пациенты должны были выздороветь (Общие терминологические критерии нежелательных явлений CTCAE] степень ≤1) от острых эффектов химиотерапии до включения в исследование. Минимальное время после предыдущей терапии включает:
• ≥ 28 дней прошло с момента введения любого исследуемого агента
• ≥ 28 дней прошло с момента введения любых предшествующих цитотоксических агентов, за исключением ≥ 42 дней после введения нитрозомочевины

ПРИМЕЧАНИЕ. Предварительное лечение с помощью терапии Novo-TTF допускается при первоначальном диагнозе, но должно быть прекращено до включения в исследование.

• Пациенты должны иметь возможность проглатывать пероральные препараты.
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.
• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга

Критерий исключения:

• Предварительное лечение бевацизумабом, абемациклибом или любым другим ингибитором CDK4/6 или другим системным средством, нацеленным на VEGF или рецептор VEGF.
• Предварительное лечение пролифепроспаном 20 с кармустином.
• Признаки недавнего кровоизлияния на исходной МРТ головного мозга. Тем не менее, пациенты с клинически бессимптомным присутствием гемосидерина, исчезновением геморрагических изменений, связанных с хирургическим вмешательством, или наличием точечного кровоизлияния в опухоли подходят.
• Параллельные исследовательские агенты.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу агенту (агентам) или другим агентам, использованным в исследовании.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Субъекты не должны быть беременными или кормящими грудью из-за возможности врожденных аномалий и потенциальной возможности этого режима нанести вред грудным детям.
• Пациенты, которым невозможно пройти МРТ головного мозга с внутривенным введением гадолиния.
• Скрининг лабораторных значений за пределами значений, перечисленных в таблице 2.
• Недостаточно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. при приеме антигипертензивных препаратов).
• Неконтролируемый диабет, несмотря на максимальное медикаментозное лечение.
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
• Застойная сердечная недостаточность II степени или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• История инфаркта миокарда (в течение 12 месяцев) или нестабильной стенокардии (в течение 6 месяцев) до включения в исследование.
• История инсульта или транзиторных ишемических атак в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризму аорты, требующую хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии).
• Анамнез брюшной фистулы или перфорации желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Наличие в анамнезе внутричерепного абсцесса в течение 6 месяцев до рандомизации или активной бактериальной инфекции (требующей внутривенного [в/в] введения антибиотиков в течение 2 недель после начала исследуемого лечения), грибковой инфекции или определяемой вирусной инфекции (например, установленный положительный результат на вирус иммунодефицита человека или известный активный гепатит В или С [например, положительный результат на поверхностный антиген гепатита В].
• Серьезная незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости.
• Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в предшествующие 3 года с безрецидивным интервалом < 3 лет. Пациенты с предшествующим раком in situ или базальноклеточным или плоскоклеточным раком кожи имеют право на участие.
• Повышенная чувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомяка или другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам.
• Прием любых процедур, перечисленных в Запрещенных сопутствующих лекарствах.