Pilotstudie zu Abemaciclib mit Bevacizumab bei rezidivierenden Glioblastompatienten mit Verlust von CDKN2A/B oder Gewinn oder Verstärkung von CDK4/6

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes GBM beim ersten oder zweiten Rezidiv nach gleichzeitiger Radiochemotherapie. Patienten mit einer Erstdiagnose eines Glioms niedrigeren Grades sind geeignet, wenn bei einer nachfolgenden Biopsie GBM festgestellt wurde. GBMs entweder von der anfänglichen Resektion oder bei wiederholter Resektion bei Rezidiv müssen durch Exomsequenzierung der nächsten Generation (NES) und RNA-Sequenzierung analysiert werden und müssen die folgenden Aberrationen aufweisen:
• Heterozygoter oder homozygoter Verlust von CDKN2A und/oder CDKN2B

ODER

• Gewinn oder Verstärkung von CDK4 und/oder 6

HINWEIS: Patienten mit GBMs mit Funktionsverlust von RB1 sind AUSGESCHLOSSEN.

• Bildgebende Bestätigung der ersten Tumorprogression oder des erneuten Wachstums gemäß den RANO-Kriterien. Vom Abschluss der Strahlentherapie bis zum Studieneintritt müssen mindestens 12 Wochen vergangen sein, um das Potenzial für Veränderungen in der Magnetresonanztomographie (MRT) im Zusammenhang mit einer Strahlennekrose zu minimieren, die als Fortschreiten der Krankheit fehldiagnostiziert werden könnten, es sei denn, es gibt eine neue Läsion außerhalb der Bestrahlung Feld oder eindeutiger Nachweis eines lebensfähigen Tumors bei histopathologischen Probenentnahmen.
• Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 60 %.
• Stabile oder abnehmende Dosis von Kortikosteroiden innerhalb von 5 Tagen vor der Randomisierung.
• Für Frauen im gebärfähigen Alter oder chirurgisch steril (fehlende Eierstöcke und/oder Gebärmutter) und die sexuell aktiv sind: Anwendung einer angemessenen Verhütungsmethode (orale Kontrazeptiva, intrauterine Verhütungsvorrichtung, Barrieremethode zur Empfängnisverhütung in Verbindung mit Spermizid). Jelly) während der Behandlungsdauer und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Für männliche Patienten, die Partner von prämenopausalen Frauen sind: Zustimmung zur Anwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

• Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, die sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

  • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder
  • Hat seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten keine natürliche Postmenopause gehabt (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).
• Patienten, die sich kürzlich einer Operation wegen eines rezidivierenden oder fortschreitenden Tumors unterzogen haben, sind förderfähig, sofern:
• Die Operation muss das Rezidiv bestätigt haben.
• Vom Tag der Operation bis zum Studieneintritt müssen mindestens 28 Tage vergangen sein. Für Stanz- oder Nadelbiopsien müssen vor Studieneintritt mindestens 7 Tage vergangen sein.
• Die Kraniotomie- oder intrakranielle Biopsiestelle muss ausreichend verheilt und frei von Drainage oder Zellulitis sein, und die zugrunde liegende Kranioplastik muss zum Zeitpunkt der Randomisierung intakt erscheinen.
• Die Patienten müssen willens und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und das Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfarztes einzuhalten.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• Die Patienten müssen sich vor Studieneintritt von den akuten Wirkungen der Chemotherapie erholt haben (Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE] Grad ≤1). Zu den Mindestzeiten aus vorangegangenen Therapien gehören:
• ≥ 28 Tage sind seit der Verabreichung eines Prüfpräparats vergangen
• ≥ 28 Tage sind seit der Verabreichung eines vorherigen zytotoxischen Mittels vergangen, mit Ausnahme von ≥ 42 Tagen von Nitrosoharnstoffen

HINWEIS: Eine vorherige Behandlung mit der Novo-TTF-Therapie ist bei der Erstdiagnose zulässig, muss jedoch vor Studieneintritt abgebrochen werden.

• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Die Patienten müssen über eine ausreichende Organ- und Markfunktion verfügen

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Bevacizumab, Abemaciclib oder einem anderen CDK4/6-Inhibitor oder einem anderen systemischen VEGF- oder VEGF-Rezeptor-gerichteten Wirkstoff.
• Vorbehandlung mit Prolifeprospan 20 mit Carmustin-Wafer.
• Hinweise auf eine kürzliche Blutung im Ausgangs-MRT des Gehirns. Patienten mit klinisch asymptomatischem Vorhandensein von Hämosiderin, sich zurückbildenden hämorrhagischen Veränderungen im Zusammenhang mit einer Operation oder punktuellen Blutungen im Tumor sind jedoch geeignet.
• Gleichzeitige Ermittlungsagenten.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung zurückzuführen sind, die den in der Studie verwendeten Wirkstoffen oder anderen Wirkstoffen zugeschrieben werden.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Die Probanden dürfen aufgrund der Möglichkeit angeborener Anomalien und der Möglichkeit, stillende Säuglinge zu schädigen, nicht schwanger sein oder stillen.
• Patienten, die sich keiner Gehirn-MRT-Untersuchung mit i.v. Gadolinium unterziehen können.
• Screening-Laborwerte außerhalb der in Tabelle 2 aufgeführten Werte.
• Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg während der Behandlung mit blutdrucksenkenden Medikamenten).
• Unkontrollierter Diabetes trotz maximaler medizinischer Behandlung.
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.
• Stauungsinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association.
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt (innerhalb von 12 Monaten) oder instabiler Angina (innerhalb von 6 Monaten) vor Studieneintritt.
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder vorübergehenden ischämischen Attacken innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt.
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt.
• Anzeichen einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie (ohne therapeutische Antikoagulation).
• Anamnese einer Bauchfistel oder gastrointestinalen Perforation innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn.
• Vorgeschichte eines intrakraniellen Abszesses innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung oder aktive bakterielle Infektion (erfordert intravenöse [IV] Antibiotika innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung), Pilzinfektion oder nachweisbare Virusinfektion (z Hepatitis B oder C [z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv].
• Schwere nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch.
• Vorgeschichte einer anderen Malignität in den letzten 3 Jahren mit einem krankheitsfreien Intervall von < 3 Jahren. Patienten mit Vorgeschichte von In-situ-Krebs oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut sind FÖRDERFÄHIG.
• Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche oder humanisierte Antikörper.
• Einnahme von Behandlungen, die in den verbotenen Begleitmedikationen aufgeführt sind.