Étude pilote sur l'abémaciclib associé au bévacizumab chez des patients atteints de glioblastome récurrent avec perte de CDKN2A/B ou gain ou amplification de CDK4/6

Critère d'intégration:

• GBM histologiquement confirmé lors de la première ou de la deuxième récidive après chimioradiothérapie concomitante. Les patients avec un diagnostic initial de gliome de bas grade sont éligibles si une biopsie ultérieure a été déterminée comme étant un GBM. Les GBM issus de la résection initiale ou lors d'une résection répétée lors de la récidive doivent être analysés par séquençage de l'exome de nouvelle génération (NES) et séquençage de l'ARN et doivent présenter les aberrations suivantes :
• Perte hétérozygote ou homozygote de CDKN2A et/ou CDKN2B

OU ALORS

• Gain ou amplification de CDK4 et/ou 6

REMARQUE : Les patients atteints de GBM ayant une perte de fonction de RB1 sont EXCLUS.

• Confirmation par imagerie de la première progression ou repousse tumorale telle que définie par les critères RANO. Un minimum de 12 semaines doivent s'être écoulées entre la fin de la radiothérapie et l'entrée à l'étude afin de minimiser le risque de modifications de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) liées à la nécrose radique qui pourraient être diagnostiquées à tort comme une progression de la maladie, à moins qu'il n'y ait une nouvelle lésion en dehors du rayonnement sur le terrain ou preuve non équivoque de tumeur viable lors d'un prélèvement histopathologique.
• Statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 60 %.
• Dose stable ou décroissante de corticostéroïdes dans les 5 jours précédant la randomisation.
• Pour les femmes en âge de procréer ou chirurgicalement stériles (absence d'ovaires et/ou d'utérus) et sexuellement actives : utiliser une méthode de contraception adéquate (contraceptifs oraux, dispositif contraceptif intra-utérin, méthode de contraception barrière associée à un spermicide). gelée) pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Pour les patients de sexe masculin partenaires de femmes préménopausées : accord pour utiliser une méthode de contraception barrière pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

• Une femme en âge de procréer est toute femme (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants :

  • N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou alors
  • N'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents).
• Les patients ayant subi une intervention chirurgicale récente pour une tumeur récurrente ou évolutive sont éligibles à condition que :
• La chirurgie doit avoir confirmé la récidive.
• Un minimum de 28 jours doit s'être écoulé entre le jour de la chirurgie et l'entrée à l'étude. Pour la biopsie au trocart ou à l'aiguille, un minimum de 7 jours doit s'être écoulé avant l'entrée à l'étude.
• Le site de craniotomie ou de biopsie intracrânienne doit être correctement cicatrisé et exempt de drainage ou de cellulite, et la cranioplastie sous-jacente doit apparaître intacte au moment de la randomisation.
• Les patients doivent être disposés et capables de fournir un consentement éclairé écrit et de se conformer au protocole de l'étude tel que jugé par l'investigateur.
• Âge ≥ 18 ans.
• Les patients doivent avoir récupéré (Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE] Grade ≤1) des effets aigus de la chimiothérapie avant l'entrée dans l'étude. Les durées minimales des traitements antérieurs comprennent :
• ≥ 28 jours se sont écoulés depuis l'administration de tout agent expérimental
• ≥ 28 jours se sont écoulés depuis l'administration de tout agent cytotoxique antérieur, sauf ≥ 42 jours depuis les nitrosourées

REMARQUE : Un traitement antérieur avec la thérapie Novo-TTF est autorisé au moment du diagnostic initial, mais doit être interrompu avant l'entrée dans l'étude.

• Les patients doivent être capables d'avaler des médicaments oraux.
• Capacité de comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit.
• Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par Bevacizumab, Abemaciclib ou tout autre inhibiteur de CDK4/6 ou autre agent systémique ciblant le VEGF ou le récepteur du VEGF.
• Traitement préalable avec prolifeprospan 20 avec plaquette de carmustine.
• Preuve d'une hémorragie récente sur l'IRM de base du cerveau. Cependant, les patients présentant une présence cliniquement asymptomatique d'hémosidérine, une résolution des changements hémorragiques liés à la chirurgie ou la présence d'une hémorragie ponctuée dans la tumeur sont éligibles.
• Agents d'investigation simultanés.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'agent (s) ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les sujets ne doivent pas être enceintes ou allaiter en raison du risque d'anomalies congénitales et du potentiel de ce régime à nuire aux nourrissons.
• Patients incapables de subir une IRM cérébrale avec du gadolinium IV.
• Valeurs de laboratoire de dépistage en dehors des valeurs indiquées dans le tableau 2.
• Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg sous traitement antihypertenseur).
• Diabète non contrôlé malgré une prise en charge médicale maximale.
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
• Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association.
• Antécédents d'infarctus du myocarde (dans les 12 mois) ou d'angor instable (dans les 6 mois) avant l'entrée à l'étude.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accidents ischémiques transitoires dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude.
• Maladie vasculaire importante (par ex. anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude.
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique).
• Antécédents de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude.
• Antécédents d'abcès intracrânien dans les 6 mois précédant la randomisation ou d'infection bactérienne active (nécessitant des antibiotiques intraveineux [IV] dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude), d'infection fongique ou d'infection virale détectable (telle qu'une positivité connue du virus de l'immunodéficience humaine ou avec hépatite B ou C [par exemple, antigène de surface de l'hépatite B positif].
• Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne au cours des 3 années précédentes, avec un intervalle sans maladie de < 3 ans. Les patients ayant des antécédents de cancer in situ ou de cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde sont ÉLIGIBLES.
• Hypersensibilité aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés.
• Prendre tous les traitements énumérés dans les médicaments concomitants interdits.