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NEURO-TTRansform: un estudio para evaluar la eficacia y la seguridad de Eplontersen (anteriormente conocido como ION-682884, IONIS-TTR-LRx y AKCEA-TTR-LRx) en participantes con polineuropatía amiloide mediada por transtiretina hereditaria

11 de diciembre de 2024 actualizado por: Ionis Pharmaceuticals, Inc.

Un estudio aleatorizado, abierto y global de fase 3 para evaluar la eficacia y la seguridad de ION-682884 en pacientes con polineuropatía amiloide mediada por transtiretina hereditaria

Evaluar la eficacia y la seguridad de eplontersén después de su administración durante 65 semanas a pacientes con polineuropatía amiloide hereditaria mediada por transtiretina (hATTR-PN), en comparación con el ensayo NEURO-TTR (NCT01737398). Para obtener más información, visite http://www.neuro-ttransform.com/.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Este es un estudio abierto multicéntrico en hasta 140 participantes, que serán aleatorizados para recibir inyecciones subcutáneas (SC) de eplontersen una vez cada 4 semanas o inotersen una vez a la semana. Los participantes también recibirán dosis suplementarias diarias de la cantidad diaria recomendada de vitamina A. Los participantes incluidos en el brazo de referencia de inotersen se cruzarán a eplontsen en la semana 37 después de completar las evaluaciones de la semana 35.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

168

Fase

  • Fase 3

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Alemania
      • Heidelberg, Alemania, 69120
        • Universitätsklinikum Heidelberg
    • Bayern
      • Würzburg, Bayern, Alemania, 97080
        • Universitätsklinikum Würzburg
  • Argentina
      • Buenos Aires, Argentina, C1023AAB
        • Stat Research
      • Buenos Aires, Argentina, C1428 AQK
        • Instituto Fleni
    • Buenos Aires
      • Ciudad Autónoma De Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina, C1199ABB
        • Hospital Italiano de Buenos Aires
      • Florencio Varela, Buenos Aires, Argentina, 1888
        • Hospital El Cruce
  • Australia
    • Western Australia
      • Nedlands, Western Australia, Australia, 6009
        • Perron Institute for Neurological and Translational Science
  • Brasil
      • Campinas, Brasil, 13083-970
        • Universidade Estadual de Campinas
      • Ribeirão Preto, Brasil, 14049-900
        • Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
      • Rio De Janeiro, Brasil, 21941-617
        • Hospital Universitario Clementino Fraga Filho
      • São Paulo, Brasil, 04032-060
        • Associação de Assistência à Criança Deficiente - Unidade Lar Escola
    • Parana
      • Curitiba, Parana, Brasil, 81210-310
        • Instituto de Neurologia de Curitiba
    • Paraná
      • Curitiba, Paraná, Brasil, 81210-310
        • Instituto de Neurologia de Curitiba
  • Canadá
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canadá, M4C 3E7
        • Toronto General Hospital
  • Chipre
      • Egkomi, Chipre, 2371
        • The Cyprus Institute of Neurology and Genetics
  • España
      • Madrid, España, 28040
        • Hospital Clinico San Carlos
    • Illes Balears
      • Palma De Mallorca, Illes Balears, España, 07198
        • Hospital Son Llatzer
  • Estados Unidos
    • Arizona
      • Scottsdale, Arizona, Estados Unidos, 85259
        • Mayo Clinic - Arizona
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, Estados Unidos, 32224
        • Mayo Clinic - Jacksonville
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
        • Indiana University School of Medicine - Indianapolis
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, Estados Unidos, 66160
        • University of Kansas Medical Center
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21224
        • Johns Hopkins University Neurology Research Office
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02118
        • Boston University School of Medicine
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
        • Mayo Clinic - Rochester
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10032
        • The Neurological Institute of New York
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27599
        • University of North Carolina Hospitals - Neurology Clinic
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
        • Oregon Health and Science University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
        • Penn Presbyterian Medical Center
    • Washington
      • Seattle, Washington, Estados Unidos, 98195
        • University of Washington Medical Center
  • Francia
      • Marseille, Francia, 13005
        • hopital de la Timone
    • Haute-Garonne
      • Toulouse, Haute-Garonne, Francia, 31059
        • Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
    • Ile-De-France
      • Le Kremlin-Bicêtre, Ile-De-France, Francia, 94270
        • Hôpital Bicêtre
  • Grecia
    • Crete
      • Heraklion, Crete, Grecia, 711 10
        • University General Hospital of Heraklion (PAGNI)
  • Italia
      • Messina, Italia, 98124
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico Gaetano Martino
      • Milano, Italia, 20133
        • Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
      • Pavia, Italia, 27100
        • Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
      • Roma, Italia, 00168
        • Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli
  • Nueva Zelanda
    • Auckland
      • Grafton, Auckland, Nueva Zelanda, 1023
        • Auckland City Hospital
  • Pavo
      • İstanbul, Pavo, 34093
        • İstanbul Üniversitesi - Istanbul Tıp Fakültesi
  • Portugal
      • Lisbon, Portugal, 1649-028
        • Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte - Hospital De Santa Maria
      • Porto, Portugal, 4099-001
        • Centro Hospitalar Universitário do Porto - Hospital Geral de Santo Antonio
  • Suecia
      • Umeå, Suecia, 907 37
        • Norrlands Universitetssjukhus
  • Taiwán
      • Taipei, Taiwán, 100
        • National Taiwan University Hospital
    • Guishan District
      • Taoyuan City, Guishan District, Taiwán, 333
        • Chang Gung Memorial Hospital - Linkou Branch
    • Taichung
      • Taichung City, Taichung, Taiwán, 40447
        • China Medical University Hospital
    • Taipei
      • Taipei City, Taipei, Taiwán, 11217
        • Taipei Veterans General Hospital

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 82 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. De 18 a 82 años en el momento del consentimiento informado
  2. Las mujeres deben ser no embarazadas y no lactantes, y quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas o abstinentes.
  3. Los hombres deben ser estériles quirúrgicamente o abstinentes o, si tienen relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, el sujeto o la pareja femenina no embarazada del sujeto debe estar usando un método anticonceptivo altamente efectivo.

  4. Diagnóstico de polineuropatía hereditaria mediada por transtiretina según se define al cumplir los 3 de los siguientes:

    • Polineuropatía amiloide familiar (PAF) en estadio 1 o estadio 2 o estadio de Coutinho
    • Mutación genética documentada en el gen TTR
    • Síntomas y signos compatibles con neuropatía asociada con amiloidosis por transtiretina, incluidos NIS ≥ 10 y ≤ 130

Criterio de exclusión:

  1. Anomalías clínicamente significativas (CS) en el historial médico, resultados de laboratorio de detección, examen físico o examen físico que harían que un sujeto no fuera apto para su inclusión, incluidos, entre otros, laboratorios de seguridad anormales
  2. Estado funcional de Karnofsky ≤ 50
  3. Otras causas de neuropatía sensitivomotora o autonómica (p. ej., enfermedad autoinmune), incluida la diabetes no controlada
  4. Trasplante hepático previo o trasplante hepático anticipado en el plazo de 1 año desde la selección
  5. Clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) de ≥ 3
  6. Síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses posteriores a la selección o cirugía mayor dentro de los 3 meses posteriores a la selección
  7. Otros tipos de amiloidosis
  8. Tener cualquier otra condición que, en opinión del Investigador o el Patrocinador, haría que el sujeto no fuera adecuado para su inclusión, o podría interferir con la participación del sujeto en el Estudio o su finalización.
  9. Tratamiento actual con cualquier fármaco aprobado para la amiloidosis TTR hereditaria, como Vyndaqel®/Vyndamax™ (tafamidis), Tegsedi™ (inotersen), Onpattro™ (patisiran), uso no autorizado de diflunisal o doxiciclina y ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA). Si se trató previamente con Vyndaqel®/Vyndamax™, diflunisal o doxiciclina y TUDCA, debe haber interrumpido el tratamiento durante al menos 2 semanas antes del día 1 del estudio.
  10. Tratamiento previo con Tegsedi™ (Inotersen) u Onpattro™ (patisiran), u otro oligonucleótido o ARN terapéutico (incluido siRNA)

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Comparador activo: Inotersen
Los participantes recibieron inotersen, 300 miligramos (mg), por vía subcutánea (SC), una vez a la semana hasta la semana 34. Después de la evaluación de la semana 35, los participantes recibieron eplontersen, 45 mg, SC, una vez cada 4 semanas desde la semana 37 hasta la semana 81.
Droga: Eplontersen
Eplontersen por inyección subcutánea
Otros nombres:
  • ION-682884
  • AKCEA-TTR-LRx
  • IONIS-TTR-LRx
Droga: Inotersen
Inotersén por inyección subcutánea
Otros nombres:
  • TEGSEDI
  • EIIS 420915
Experimental: Eplontersen
Los participantes recibieron eplontersen, 45 mg, SC, una vez cada 4 semanas hasta la semana 81.
Droga: Eplontersen
Eplontersen por inyección subcutánea
Otros nombres:
  • ION-682884
  • AKCEA-TTR-LRx
  • IONIS-TTR-LRx

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio con respecto al valor inicial en la puntuación de deterioro de la neuropatía modificada más 7 (mNIS+7) en la semana 66
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 66
La puntuación compuesta mNIS+7 es una medida del deterioro neurológico que evalúa la debilidad muscular, la sensación, los reflejos, la conducción nerviosa y la función autónoma. mNIS+7 consta de 2 puntuaciones compuestas: la puntuación compuesta NIS (máximo de 244 puntos) y la puntuación compuesta +7 modificada (máximo de 102,32 puntos). Rango de puntuación total compuesta mNIS+7 = -22,32 a 346,32. Una puntuación más alta indicó una función más baja. La media de mínimos cuadrados (LS) y el error estándar (SE) se analizaron utilizando el modelo de efectos mixtos con medidas repetidas (MMRM). Como se especifica previamente en el protocolo, la eficacia de eplontersen debía evaluarse comparando a los participantes inscritos en el grupo de eplontersen únicamente con el grupo de placebo externo. No se planificó ninguna comparación estadística entre el grupo de inotersen y el grupo tratado con eplontersen/placebo externo.
Línea de base, semana 66
Cambio con respecto al valor inicial en el cuestionario de neuropatía diabética de calidad de vida de Norfolk (QoL-DN) en la semana 66
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 66
La puntuación Norfolk QoL-DN es una medida de la función física/neuropatía de fibras grandes, síntomas, actividades de la vida diaria, neuropatía de fibras pequeñas y neuropatía autonómica. La puntuación total de Norfolk QoL-DN tiene un rango de -4 a 138, y una puntuación más alta indica una peor calidad de vida. La media LS y el SE se analizaron mediante MMRM. Como se especifica previamente en el protocolo, la eficacia de eplontersen debía evaluarse comparando a los participantes inscritos en el grupo de eplontersen únicamente con el grupo de placebo externo. No se planificó ninguna comparación estadística entre el grupo de inotersen y el grupo tratado con eplontersen/placebo externo.
Línea de base, semana 66
Cambio porcentual desde el valor inicial en la concentración sérica de TTR en la semana 65
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 65
Como se especifica previamente en el protocolo, la eficacia de eplontersen debía evaluarse comparando a los participantes inscritos en el grupo de eplontersen únicamente con el grupo de placebo externo. No se planificó ninguna comparación estadística entre el grupo de inotersen y el grupo tratado con eplontersen/placebo externo. El número total analizado es el número de participantes con datos disponibles para el análisis.
Línea de base, semana 65
Cambio porcentual desde el valor inicial en la concentración sérica de TTR en la semana 35
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 35
Como se especifica previamente en el protocolo, la eficacia de eplontersen debía evaluarse comparando a los participantes inscritos en el grupo de eplontersen únicamente con el grupo de placebo externo. No se planificó ninguna comparación estadística entre el grupo de inotersen y el grupo tratado con eplontersen/placebo externo. El número total analizado es el número de participantes con datos disponibles para el análisis.
Línea de base, semana 35
Cambio con respecto al valor inicial en la puntuación de deterioro de la neuropatía modificada más 7 (mNIS+7) en la semana 35
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 35
La puntuación compuesta mNIS+7 es una medida del deterioro neurológico que evalúa la debilidad muscular, la sensación, los reflejos, la conducción nerviosa y la función autónoma. mNIS+7 consta de 2 puntuaciones compuestas: la puntuación compuesta NIS (máximo de 244 puntos) y la puntuación compuesta +7 modificada (máximo de 102,32 puntos). Rango de puntuación total compuesta mNIS+7 = -22,32 a 346,32. Una puntuación más alta indicó una función más baja. La media LS y el SE se analizaron mediante MMRM. Como se especifica previamente en el protocolo, la eficacia de eplontersen debía evaluarse comparando a los participantes inscritos en el grupo de eplontersen únicamente con el grupo de placebo externo. No se planificó ninguna comparación estadística entre el grupo de inotersen y el grupo tratado con eplontersen/placebo externo.
Línea de base, semana 35

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio desde el inicio en Norfolk QOL-DN en la semana 35
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 35
La puntuación Norfolk QoL-DN es una medida de la función física/neuropatía de fibras grandes, síntomas, actividades de la vida diaria, neuropatía de fibras pequeñas y neuropatía autonómica. La puntuación total de Norfolk QoL-DN tiene un rango de -4 a 138, y una puntuación más alta indica una peor calidad de vida. La media LS y el SE se analizaron mediante MMRM. Como se especifica previamente en el protocolo, la eficacia de eplontersen debía evaluarse comparando a los participantes inscritos en el grupo de eplontersen únicamente con el grupo de placebo externo. No se planificó ninguna comparación estadística entre el grupo de inotersen y el grupo tratado con eplontersen/placebo externo.
Línea de base, semana 35
Cambio con respecto al valor inicial en los síntomas de neuropatía y la puntuación de cambio (NSC) en las semanas 35 y 66
Periodo de tiempo: Línea de base, Semana 35, Semana 66
La puntuación NSC es un cuestionario compuesto por 38 preguntas divididas en 5 dominios: debilidad muscular, sensorial (hipo/pérdida de sensación), sensorial (parestesia, hipersensación), autonómico (incontinencia gastrointestinal y urinaria) y autonómico (no GI/no -incontinencia urinaria)]. Las respuestas al cuestionario son sí/no y, en caso afirmativo, el grado de gravedad se califica como 1 (leve +), 2 (moderado ++) y 3 (severo +++). 0=sin síntoma. La puntuación total del NSC es una suma de las puntuaciones de los 5 dominios. Puntuación total = 0-114. Puntuaciones más altas = más síntomas de neuropatía. La media LS y el SE se analizaron mediante MMRM. Como se especifica previamente en el protocolo, la eficacia de eplontersen debía evaluarse comparando a los participantes inscritos en el grupo de eplontersen únicamente con el grupo de placebo externo. No se planificó ninguna comparación estadística entre el grupo de inotersen y el grupo tratado con eplontersen/placebo externo.
Línea de base, Semana 35, Semana 66
Cambio con respecto al valor inicial en la puntuación del resumen del componente físico (PCS) de la encuesta breve de 36 ítems (SF-36) en la semana 65
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 65
SF-36 consta de 36 ítems que producen 8 subescalas y 2 medidas de resumen (PCS y resumen del componente mental [MCS]). Las subescalas de ítems múltiples (35 ítems) incluyen: función física = 10 ítems, rol físico = 4 ítems, dolor corporal = 2 ítems, salud general = 5 ítems, vitalidad = 4 ítems, funcionamiento social = 2 ítems, rol emocional = 3 ítems y salud mental=5 ítems. Se puntúan 8 subescalas de 0 a 100. Las puntuaciones más altas indican una mejor salud. Se agregan 8 subescalas en una puntuación PCS que oscila entre 0 y 100. Las puntuaciones más altas indican una mejor salud. La media LS y el SE se analizaron mediante MMRM. Como se especifica previamente en el protocolo, la eficacia de eplontersen debía evaluarse comparando a los participantes inscritos en el grupo de eplontersen únicamente con el grupo de placebo externo. No se planificó ninguna comparación estadística entre el grupo de inotersen y el grupo tratado con eplontersen/placebo externo.
Línea de base, semana 65
Cambio con respecto al valor inicial en la puntuación de discapacidad por polineuropatía (PND) en la semana 65
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 65
PND es un sistema de puntuación de 5 etapas. La puntuación PND se define como I = alteraciones sensoriales en las extremidades sin deterioro motor; II=dificultad para caminar sin necesidad de ayuda para caminar; IIIa=se requiere un bastón o una muleta para caminar; IIIb=se necesitan dos bastones o dos muletas; IV = requiere silla de ruedas o paciente confinado en cama. Para el análisis, ningún deterioro se califica como 0, I se califica como 1, II como 2, IIIa como 3, IIIb como 4 y IV como 5. Las puntuaciones más bajas indican una mayor función ambulatoria. La media LS y el SE se analizaron mediante MMRM. Como se especifica previamente en el protocolo, la eficacia de eplontersen debía evaluarse comparando a los participantes inscritos en el grupo de eplontersen únicamente con el grupo de placebo externo. No se planificó ninguna comparación estadística entre el grupo de inotersen y el grupo tratado con eplontersen/placebo externo.
Línea de base, semana 65
Cambio desde el valor inicial en el índice de masa corporal modificado (IMCm) en la semana 65
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 65
El IMCm se define como el índice de masa corporal en kilogramos por metro cuadrado (kg/m^2) multiplicado por la albúmina sérica en gramos por litro (g/L). Como se especifica previamente en el protocolo, la eficacia de eplontersen debía evaluarse comparando a los participantes inscritos en el grupo de eplontersen únicamente con el grupo de placebo externo. No se planificó ninguna comparación estadística entre el grupo de inotersen y el grupo tratado con eplontersen/placebo externo.
Línea de base, semana 65

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Ionis Pharmaceuticals, Inc.

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

11 de diciembre de 2019

Finalización primaria (Actual)

11 de abril de 2023

Finalización del estudio (Actual)

12 de julio de 2023

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

21 de octubre de 2019

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

21 de octubre de 2019

Publicado por primera vez (Actual)

23 de octubre de 2019

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

13 de diciembre de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

11 de diciembre de 2024

Última verificación

1 de diciembre de 2024

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • ION-682884-CS3
  • 2019-001698-10 (Número EudraCT)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

Sí

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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