Infigratinib antes de la cirugía para el tratamiento del cáncer urotelial del tracto superior

Criterios de inclusión:

• Tienen UTUC de bajo grado sometidos a nefroureterectomía o ureterectomía, o UTUC de alto grado y no son elegibles para quimioterapia neoadyuvante con cisplatino debido a comorbilidades médicas (p. ej., disfunción cardíaca, pérdida de audición, tasa de filtración glomerular [TFG] < 50) o según Predicción de riesgo del 49 % de enfermedad no limitada a órganos mediante nomograma clínico
• Tenga tejido de biopsia adecuado disponible para el análisis mutacional, según lo determine el patólogo del estudio, antes de la inscripción. Se puede usar cualquier biopsia de tejido UTUC índice disponible dentro de las 6 semanas posteriores a la inscripción.
• Depuración de creatinina calculada o medida >= 30 ml/min
• Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) = < 2
• Son capaces de leer y/o comprender los detalles del estudio y proporcionar evidencia escrita del consentimiento informado aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB)/Comité de Ética Independiente (IEC)
• Se han recuperado de AA de terapias anticancerígenas sistémicas previas al inicio o al grado 1, excepto por alopecia
• Son capaces de tragar y retener la medicación oral.
• Están dispuestos y son capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.
• Si es una mujer en edad fértil (WOCBP), debe tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Una mujer no está en edad fértil si se ha sometido a esterilización quirúrgica (histerectomía total, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral al menos 6 semanas antes de tomar el fármaco del estudio) o si es posmenopáusica y no ha tenido sangrado menstrual de ningún tipo, incluido período menstrual, sangrado irregular, manchado, etc., durante al menos 12 meses, con un cuadro clínico adecuado, y no hay otra causa de amenorrea (por ejemplo, terapia hormonal, quimioterapia previa). WOCBP y los hombres cuyas parejas sexuales son WOCBP deben aceptar usar anticonceptivos de barrera y una segunda forma de anticoncepción altamente efectiva (Clinical Trials Facilitation Group, 2014) mientras reciben el fármaco del estudio y durante 3 meses después de su última dosis del fármaco del estudio. Alternativamente, la abstinencia total también se considera un método anticonceptivo altamente efectivo cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del medicamento del estudio y no deben engendrar un hijo durante este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón, así como durante las relaciones sexuales con una pareja masculina para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal.

Criterio de exclusión:

• Tener antecedentes de otra neoplasia maligna primaria en los últimos 3 años, excepto:

  • Carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma no melanoma de la piel adecuadamente tratado
  • Cualquier otro cáncer no tratado que el médico tratante considere de bajo riesgo de progresión durante el período de estudio (como el cáncer de próstata de riesgo bajo o intermedio)
  • Neoplasia maligna tratada curativamente que no se espera que tenga recurrencia o requiera tratamiento durante el transcurso del estudio
• Tiene cáncer de vejiga no controlado. Los pacientes con cáncer de vejiga deben tener la vejiga libre de enfermedad mediante resección transuretral antes de iniciar el tratamiento y no deben necesitar terapia sistémica.
• Tiene cualquier otra condición médica que, a juicio del investigador, impediría la participación del sujeto en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o al cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico.
• Tener evidencia actual de trastorno/queratopatía de la córnea o la retina que incluye, entre otros, queratopatía bullosa/en banda, abrasión corneal, inflamación/ulceración, queratoconjuntivitis, confirmada por examen oftalmológico. Los sujetos con condiciones oftalmológicas asintomáticas que el investigador evalúe que presentan un riesgo mínimo para la participación en el estudio pueden inscribirse en el estudio.
• Tener antecedentes y/o evidencia actual de calcificación tisular extensa que incluye, entre otros, los tejidos blandos, los riñones, el intestino, el miocardio, la vasculatura y los pulmones, con la excepción de los ganglios linfáticos calcificados, las calcificaciones parenquimatosas pulmonares menores y la calcificación coronaria asintomática.
• Tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de infigratinib oral (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado)
• Tener evidencia actual de alteraciones endocrinas de la homeostasis del calcio/fosfato, por ejemplo, trastornos paratiroideos, antecedentes de paratiroidectomía, lisis tumoral, calcinosis tumoral, etc.
• Actualmente está recibiendo tratamiento con agentes que son inductores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4 y medicamentos que aumentan la concentración sérica de fósforo y/o calcio. Los sujetos no pueden recibir medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas, incluidos carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y primidona.
• Han consumido toronja, jugo de toronja, híbridos de toronja, granadas, carambolas, pomelos, naranjas de Sevilla o productos que contienen jugo de estas frutas dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Han usado medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT y/o están asociados con un riesgo de torsades de pointes (TdP) 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Haber usado amiodarona dentro de los 90 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Actualmente están usando dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de cumadina o inhibidores directos de la trombina (p. ej., argatrobán) o inhibidores del factor Xa (p. ej., rivaroxabán) que son metabolizados principalmente por CYP3A4. Se permiten heparina y/o heparinas de bajo peso molecular o inhibidores directos de la trombina y/o inhibidores del factor Xa que no son metabolizados por CYP3A4 (p. ej., dabigatrán, edoxabán).
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• Plaquetas < 100.000/mm^3 (75 x 10^9/L)
• Hemoglobina < 9,0 g/dL
• Bilirrubina total > 1,5 x límite superior normal (ULN) (a menos que se documente el síndrome de Gilbert)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) > 2,5 x ULN (AST y ALT > 5 x ULN en presencia de afectación hepática por colangiocarcinoma)
• Depuración de creatinina calculada o medida de < 30 ml/min
• Tener amilasa o lipasa > 2,0 x LSN

• Tienen homeostasis anormal de calcio-fosfato:

  • Fósforo inorgánico fuera de los límites normales locales
  • Calcio sérico total corregido fuera de los límites normales locales

• Tiene una enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye cualquiera de las siguientes:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (grado de la Asociación del Corazón de Nueva York >= 2), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % o límite inferior normal local determinado por ecocardiograma (ECHO) o hipertensión no controlada
  • Presencia de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versión (v) 5.0 o posterior grado >= 2 arritmias ventriculares, fibrilación auricular, bradicardia o anomalía de conducción
  • Angina de pecho inestable o infarto agudo de miocardio = < 3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio

  • Intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) > 470 mseg (hombres y mujeres)

    • Nota: Si el QTcF es > 470 mseg en el primer electrocardiograma (ECG), se deben realizar un total de 3 ECG separados por al menos 5 minutos. Si el promedio de estos 3 resultados consecutivos para QTcF es =< 470 mseg, el sujeto cumple con los requisitos de elegibilidad en este sentido
  • Historia conocida de síndrome de QT largo congénito
• Ha tenido un accidente isquémico transitorio o un accidente cerebrovascular reciente (= < 3 meses)